En pacientes con fibrilación auricular asintomática detectada mediante dispositivos implantados como marcapasos o monitor cardiaco insertable, la anticoagulación oral con apixabán dio lugar a un menor riesgo de ictus o tromboembolia sistémica que el ácido acetilsalicílico, pero a un mayor riesgo de hemorragia grave en el estudio ARTESIA.[1]
Los resultados parecen contrastar en cierta medida con los del ensayo NOAH-AFNET 6, del que se ha informado recientemente, en el que no se observó una reducción del ictus con el anticoagulante edoxabán frente a placebo en un grupo de pacientes similar, pero ese ensayo se interrumpió prematuramente y, por tanto, no tuvo suficiente potencia.
Sin embargo, los investigadores principales de ambos ensayos afirmaron que, en realidad, los estudios muestran resultados coherentes: en ambos se observó una tasa de ictus inferior a la esperada en esta población, pero los intervalos de confianza para la reducción de ictus con anticoagulación se solapan, lo que indica que es probable que haya algún efecto, aunque menor que en la fibrilación auricular sintomática.
La gran pregunta es si la reducción del ictus con la anticoagulación compensa el aumento de las hemorragias graves.
Un nuevo metanálisis de los dos ensayos mostró que "la anticoagulación oral con edoxabán o apixabán reduce aproximadamente un tercio el riesgo de ictus isquémico y aumenta aproximadamente el doble las hemorragias graves".
En cifras absolutas, se produjeron tres ictus isquémicos menos por cada 1.000 años-paciente con anticoagulación en los dos ensayos combinados, a costa de siete hemorragias graves más.
Los investigadores principales de los dos ensayos tienen opiniones algo diferentes sobre cómo pueden trasladarse estos hallazgos a la práctica clínica.
El Dr. Jeff Healey, del Population Health Research Institute de la McMaster University de Hamilton, en Ontario, Canadá, investigador principal del ensayo ARTESIA, cree que los riesgos y beneficios deben evaluarse en cada paciente, pero que debe de haber algunos grupos que se beneficiarán del tratamiento anticoagulante.
"En cerca de un tercio de los pacientes con marcapasos o monitores cardiacos insertables para vigilancia continua, se detecta la fibrilación auricular asintomática, por lo que se trata de algo extremadamente común", dijo a Medscape Noticias Médicas. "La cuestión es si se trata simplemente de una característica normal del envejecimiento o si es como la fibrilación auricular que vemos en la clínica, que aumenta el riesgo de ictus, y creo que podemos concluir de ARTESIA que esta fibrilación auricular asintomática se asocia a un mayor riesgo de ictus, aunque es menor que el riesgo con fibrilación auricular sintomática, y que puede reducirse con anticoagulación".
Hasta hace poco no era posible cuantificar el riesgo asociado a la fibrilación auricular asintomática, señaló. "Pero ahora disponemos de un vasto conjunto de datos de los que podemos desentrañar algunos detalles. Los futuros análisis que de aquí se deriven ayudarán a definir para qué pacientes los beneficios superan los riesgos de hemorragia. Por ahora, creo que podemos considerar los datos de forma cualitativa y tener en cuenta la totalidad de los factores de riesgo de cada paciente (riesgo de hemorragia, riesgo de ictus, grado de fibrilación auricular) y tomar una decisión sobre la conveniencia de utilizar o no el tratamiento anticoagulante".
Sin embargo, el Dr. Paulus Kirchhof, del Centro Cardiovascular Universitario de Hamburgo, en Alemania, e investigador principal del ensayo NOAH-AFNET 6, afirmó: "Ambos ensayos han demostrado que la tasa de ictus es baja en estos pacientes ─en torno a 1% anual─ y que la anticoagulación puede reducirla un poco más a costa de aumentar las hemorragias graves. No creo que los episodios de fibrilación auricular detectados con estos dispositivos constituyan un riesgo de ictus suficiente para justificar la anticoagulación, dado el riesgo de hemorragia".
El Dr. Kirchhof recomendó un enfoque alternativo consistente en realizar más monitorización tradicional de la fibrilación auricular en estos pacientes.
"Creo que en el futuro, cuando en mi consulta nos encontremos con esta fibrilación auricular detectada por un dispositivo, haremos más investigaciones con un método establecido para detectarla, uno que implique la monitorización del electrocardiograma de superficie, quizá un Holter de tres o siete días. Si eso muestra fibrilación auricular, entonces estaremos en terreno firme para iniciar la anticoagulación. Si eso no la muestra, probablemente no usaremos anticoagulación".
El ensayo ARTESIA y el metanálisis de ambos ensayos se presentaron en el Congreso Anual de la American Heart Association (AHA) de 2023, que tuvo lugar en Filadelfia, Estados Unidos. Los dos estudios fueron publicados simultáneamente en versión electrónica: ARTESIA en The New England Journal of Medicine y el metanálisis en Circulation.[1,2]
ARTESIA
En el estudio ARTESIA, 4.012 pacientes con fibrilación auricular detectada mediante un dispositivo y otros factores clínicos de riesgo de ictus fueron aleatorizados a tratamiento con apixabán (5 mg dos veces al día) o ácido acetilsalicílico (81 mg al día).
Tras un seguimiento promedio de 3,5 años, el criterio de valoración principal (ictus o tromboembolia sistémica) se produjo en 55 pacientes del grupo tratado con apixabán (0,78% por año-paciente) en comparación con 86 pacientes del grupo que recibió ácido acetilsalicílico (1,24% por año-paciente), lo que equivale a un hazard ratio (HR) de 0,63 (intervalo de confianza [IC] de 95%: 0,45 a 0,88; p = 0,007).
"El riesgo de ictus o tromboembolia sistémica fue 37% menor con apixabán que con ácido acetilsalicílico, y el riesgo de ictus incapacitante o mortal fue 49% menor", informó el Dr. Healey.
En la población "en tratamiento", la tasa de hemorragias graves fue de 1,71% por año-paciente en el grupo con apixabán y de 0,94% por año-paciente en el grupo con ácido acetilsalicílico (HR: 1,80; IC 95%: 1,26 a 2,57; p = 0,001).
Cinco pacientes del grupo asignado a apixabán experimentaron hemorragias mortales, y en el grupo tratado con ácido acetilsalicílico fueron ocho. Se presentaron hemorragias intracraneales sintomáticas en 12 pacientes con apixabán y en 15 pacientes con ácido acetilsalicílico.
Uno de los principales hallazgos del ensayo es el riesgo de ictus isquémico menor de lo esperado en esta población: alrededor de 1% anual en el grupo con ácido acetilsalicílico, que se redujo a 0,64% anual en el grupo con apixabán.
Los autores hicieron la observación de que "el simple recuento de los ictus, en comparación con las hemorragias, podría sugerir un efecto global neutro. Con apixabán frente a ácido acetilsalicílico, se observaron 31 casos menos de ictus o tromboembolia sistémica en el análisis por intención de tratar, comparados con 39 episodios de hemorragia grave más en el análisis en tratamiento".
Sin embargo, agregaro que los ictus implican una pérdida permanente de tejido cerebral, mientras que las hemorragias graves suelen ser reversibles y la mayoría de los pacientes se recuperan por completo, como ocurrió en este estudio.
"Así pues, con base en la gravedad considerablemente mayor de los ictus evitados que de las hemorragias causadas, creemos que estos hallazgos favorecen considerar el uso de anticoagulación oral en pacientes con factores de riesgo de ictus en los que se presenta fibrilación auricular asintomática", concluyeron.
Primer ensayo con buena potencia que aborda esta cuestión
Al hablar del ensayo ARTESIA en una rueda de prensa de la American Heart Association, la Dra. Christine Albert, del Cedars-Sinai Medical Center de Los Angeles, California, declaró: "Quiero subrayar lo importante que es este ensayo".
Explicó que las guías actuales no recomiendan ningún tratamiento para los pacientes con fibrilación auricular detectada por dispositivos que no se demuestra en el electrocardiogramas, aunque se sabe que esto confiere un cierto exceso de riesgo de ictus.
"ARTESIA es el primer ensayo a largo plazo con buena potencia en el que se analiza esta cuestión", afirmó. "En él se observó una clara reducción del riesgo de ictus o tromboembolia sistémica con apixabán frente a ácido acetilsalicílico, pero también un aumento significativo de las hemorragias (alrededor de 80%). La cuestión es si el beneficio en cuanto al ictus vale la pena dado el riesgo de hemorragia".
La Dra. Albert destacó el bajo riesgo absoluto de ictus en esta población de estudio, de alrededor de 1,2%, señalando que incluso con la reducción relativa de 37% con anticoagulación, el ictus solo se reduce 0,4% en términos absolutos.
"Vamos a tener que llevar esto de nuevo a los comités y a las guías y analizar el equilibrio entre el beneficio que existe con el ictus y el aumento de las hemorragias", concluyó.
Tras señalar que los estudios observacionales han demostrado que la duración de la fibrilación auricular influye en el riesgo de ictus, la Dra. Albert planteó que los pacientes con fibrilación auricular de mayor duración podrían beneficiarse en mayor medida de la anticoagulación, y dado que las hemorragias observadas en ARTESIA fueron principalmente digestivas, podría ser posible descartar a los pacientes con alto riesgo de hemorragia digestiva.
También señaló que muchos pacientes interrumpieron el tratamiento anticoagulante tanto en ARTESIA como en NOAH-AFNET 6, lo que demuestra que no es una estrategia fácil para los pacientes de edad avanzada.
En un editorial de NEJM que acompaña a la publicación del ensayo ARTESIA, la Dra. Emma Svennberg, del Instituto Karolinska de Estocolmo, Suecia, también concluyó que: "En lo sucesivo, debemos sopesar los mayores riesgos de hemorragia con el riesgo de ictus incapacitantes", y que "futuros subestudios y metanálisis podrían aportar más información sobre los beneficios del tratamiento en subgrupos específicos".[3]
NOAH-AFNET 6: nuevo análisis de subgrupos
En el estudio NOAH-AFNET 6, del que se informó anteriormente, se aleatorizó a 2.538 pacientes con fibrilación auricular asintomática y factores de riesgo adicionales de ictus a la anticoagulación con edoxabán o placebo. El ensayo se interrumpió prematuramente, por lo que no tuvo suficiente potencia, pero no mostró diferencias entre los grupos en la incidencia del criterio de valoración compuesto de ictus, tromboembolia sistémica o muerte por causas cardiovasculares ni en la incidencia de ictus, aunque sí hubo mayor riesgo de hemorragia grave.
De nuevo, la tasa de ictus en este ensayo fue baja, con solo 49 en total. Los investigadores de NOAH-AFNET-6 concluyeron que estos pacientes no debían recibir anticoagulación porque el riesgo de hemorragia superaba cualquier posible beneficio.
En el congreso se presentó un nuevo subanálisis de los 259 pacientes con duraciones de fibrilación auricular asintomática de 24 horas o más en el ensayo NOAH-AFNET 6, que se publicó en versión electrónica simultáneamente en European Heart Journal.[4]
Esto demostró que la tasa de ictus también parecía baja en pacientes con estas largas duraciones de fibrilación auricular asintomática, y que no había interacción entre la duración de esta y la eficacia y los efectos adversos de la anticoagulación oral.
Sin embargo, con un número tan bajo de eventos en el conjunto del estudio y en el subgrupo de fibrilación auricular asintomática de larga duración (en el que solo hubo dos infartos en cada grupo de tratamiento), era improbable que este análisis mostrara una diferencia, comentó el Dr. Kirchhof a Medscape Noticias Médicas.
No obstante, el análisis de subgrupos mostró que los pacientes con fibrilación auricular asintomática de 24 horas o más eran más propensos a presentar fibrilación auricular sintomática con el tiempo que aquellos con duraciones más cortas, lo que indica la necesidad de realizar electrocardiogramas periódicos en estos pacientes.
El Dr. Kirchhof afirmó que se necesitan mejores métodos para detectar a los pacientes con fibrilación auricular asintomática que tienen alto riesgo de ictus. "No creo que nuestras puntuaciones clínicas de los factores de riesgo de ictus, como CHA2DS2-VASc, sean suficientes para detectar a los pacientes de alto riesgo". Los pacientes de NOAH-AFNET 6 y ARTESIA tenían una puntuación media CHA2DS2-VASc de 4, pero su tasa de ictus era de solo 1% anual", señaló.
El metanálisis de los dos ensayos mostró que los resultados de ambos son coherentes, pues muestran una reducción global del ictus isquémico con la anticoagulación oral (riesgo relativo [RR]: 0,68). La anticoagulación oral también redujo un compuesto de muerte por causas cardiovasculares, ictus por cualquier causa, tromboembolia arterial periférica, infarto de miocardio o tromboembolia pulmonar (RR: 0,85).
No hubo diferencias significativas en la muerte por causas cardiovasculares (RR: 0,95) ni en la mortalidad por cualquier causa (RR: 1,08), pero la anticoagulación aumentó significativamente las hemorragias graves (RR: 1,62).
El uso de ácido acetilsalicílico complica los resultados
El Dr. Healey adelantó que en los análisis posteriores de los datos de ARTESIA se intentará desentrañar el efecto del uso concomitante de ácido acetilsalicílico en el ensayo.
Explicó que los pacientes de este ensayo podían tomar un único antiagregante plaquetario además del tratamiento del estudio.
"Es difícil determinar el uso exacto de antiagregantes plaquetarios, ya que fue cambiando en el curso del estudio", afirmó. "Alrededor de dos tercios los tomaban en el momento de inscribirse al ensayo, pero la cifra disminuyó durante el estudio. Muchos médicos suspendieron el tratamiento antiagregante plaquetario abierto durante el ensayo cuando aparecieron nuevos datos que señalaban que no había ningún beneficio adicional si se añadía ácido acetilsalicílico a los anticoagulantes.
"Tenemos que analizar detenidamente qué impacto puede haber tenido", continuó el Dr. Healey. "Sabemos por otros estudios que añadir un antiagregante plaquetario a un anticoagulante no influye mucho en los episodios tromboembólicos, pero aproximadamente duplica el riesgo de hemorragia grave".
Por el contrario, el ensayo NOAH-AFNET no permitió el uso de ácido acetilsalicílico en el grupo que recibió anticoagulación y lo tomaban alrededor de la mitad de los pacientes del grupo asignado a placebo que tenían una indicación para su uso.
Los autores del metanálisis añadieron que la omisión de ácido acetilsalicílico en casi la mitad de los pacientes de control en NOAH-AFNET 6 y la finalización temprana del ensayo pueden haber dado lugar a una estimación ligeramente superior del exceso de hemorragias graves con la anticoagulación.
El estudio ARTESIA contó con el apoyo de los Canadian Institutes for Health Research, la Alianza Bristol Meyers Squibb-Pfizer, la Heart and Stroke Foundation of Canada, la Canadian Stroke Prevention Intervention Network, Hamilton Health Sciences, la Advancing Clinical Trials Network y el Population Health Research Institute. El Dr. Healey declaró haber recibido becas de investigación y honorarios por ponencias de BMS/Pfizer Alliance, Servier, Novartis, Boston Scientific y Medtronic, y es asesor de Bayer, Servier y Boston Scientific. El ensayo NOAH-AFNET 6 fue un ensayo iniciado por el investigador y financiado por el Centro Alemán de Investigación Cardiovascular y Daiichi Sankyo Europe. El Dr. Kirchhof declaró haber recibido ayudas a la investigación de varias empresas farmacéuticas y de dispositivos activos en el campo de la fibrilación auricular. También figura como inventor en dos patentes de la Universidad de Hamburgo para el tratamiento de la fibrilación auricular y marcadores de esta.
Esta noticia fue publicada originalmente en la edición en inglés de Medscape.
CRÉDITOS
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Citar este artículo: Apixabán reduce el ictus pero aumenta las hemorragias en la fibrilación auricular asintomática: ARTESIA - Medscape - 17 de nov de 2023.
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