Phoenix, USA. Hay nuevas terapias en el horizonte para las enfermedades neuromusculares genéticas, y esto generará esperanzas para los pacientes y retos para los neurólogos. Tras observar tratamientos genéticos exitosos para la esclerosis lateral amiotrófica, la amiloidosis hereditaria y la atrofia muscular espinal, las terapias para afecciones como la neuropatía de Charcot-Marie-Tooth (CMT) cambiarán la práctica de la neurología, según el Dr. Nicolas Madigan, Ph. D., quien habló en el Congreso Anual de la American Association for Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine (AANEM) de 2023.[1]
"Creo que muy pronto estaremos en condiciones de decirles a estos pacientes que en realidad podrían obtener mejores resultados con un tratamiento genético que si tuvieran un trastorno esporádico o inflamatorio", afirmó el Dr. Madigan, profesor asistente de investigación clínica en la Mayo Clinic en Rochester, Estados Unidos.
Para ilustrar cómo las terapias genéticas están cambiando la práctica de la neurología, el Dr. Madigan centró su presentación en la neuropatía de Charcot-Marie-Tooth, que es la neuropatía hereditaria más común y, como resultado, se ha convertido en un foco principal del desarrollo de la terapia génica. "En una ciudad de alrededor de un millón de habitantes, habrá entre 100 y 800 pacientes con uno de estos trastornos", dijo el Dr. Madigan.
El informe de un caso ilustra un cambio de abordaje
Hay más de 100 genes conocidos que pueden contribuir a la neuropatía de Charcot-Marie-Tooth, pero alrededor de 90% de los pacientes albergan alteraciones en uno de estos cuatro genes: PMP22, GJB1, MFN2 y MPZ.
El truco consiste en determinar qué pacientes son candidatos para las pruebas genéticas, según el Dr. Madigan. Presentó el reporte del caso de una mujer de 39 años que había experimentado síntomas sensoriales durante años, con una exacerbación repentina junto con alodinia después de la vacuna contra el SARS-CoV-2. Su proteína en el líquido cefalorraquídeo estaba alta y la electromiografía externa indicó una neuropatía desmielinizante leve, compatible con polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (PDIC). Después de que su seguro le negara el tratamiento con inmunoglobulina intravenosa, recibió solumedrol, pero sus síntomas empeoraron y la refirieron con el Dr. Madigan.
Después de seis meses de tratamiento con metotrexato sus síntomas sensoriales no habían mejorado y fue remitida a pruebas genéticas que revelaron una mutación truncada del gen MPZ. "Lo que realmente aprendí de este caso fue que, en un paciente joven con una conducción más lenta, se podría pensar en la polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica. Pero por el costo (las pruebas genéticas cuestan $300 dólares frente a decenas de miles de dólares para la inmunoglobulina intravenosa) y también por el bienestar del paciente podría ser mejor hacer pruebas genéticas primero en lugar de comenzar tratamientos como si se tratara de una neuropatía inflamatoria", recomendó el Dr. Madigan.
Específicamente, cuando los signos clínicos apuntan a una neuropatía hereditaria y hay una desaceleración de la conducción, "la mayor rentabilidad podría ser pasar directamente a la prueba de eliminación o duplicación de PMP22 y ver si se puede obtener un diagnóstico. Si resulta negativo o las características clínicas no son las que sospechaba, entonces, si identifica otras características de apoyo, como una edad muy temprana o predominio de síntomas motores o sensoriales, podría hacer pruebas más amplias con un panel. Si ambos son negativos, entonces podría considerar la secuenciación del exoma si el fenotipo clínico realmente es consistente con eso", explicó el Dr. Madigan.
El panorama del tratamiento
Con un diagnóstico en la mano, es posible recurrir a opciones de tratamiento y el panorama de la neuropatía Charcot-Marie-Tooth es prometedor. El equipo del Dr. Madigan revisó recientemente 286 ensayos clínicos publicados entre 1999 y 2022, 86% de los cuales fueron intervenciones.[1] La mayoría se trató de procedimientos basados en la liberación del túnel carpiano o del nervio cubital, terapia con ondas de choque extracorpóreas o hidrodisección de nervios.
La combinación de fármacos de molécula pequeña PXT3003 (Pharnext), que comprende baclofeno, naltrexona y sorbitol, reguló negativamente la expresión del ácido ribonucleico (ARN) mensajero de PMP22 y condujo a una mejor mielinización en modelos animales. Actualmente se está estudiando en un ensayo clínico de fase 2. Otros enfoques incluyen suplementos, células madre, anestésicos y diversos dispositivos.
La terapia génica se encuentra en la etapa preclínica e incluye el reemplazo de genes mediante vectores de virus adenoasociados (AAV), el silenciamiento de genes mediante oligonucleótidos antisentido o interferencia del ARN y la edición de genes mediante enfoques CRISPR-Cas 9
Las estrategias de reemplazo de genes incluyen la entrega de una copia normal del gen, un gen de apoyo o un gen que retrasa o reduce la degeneración del axón. El silenciamiento genético se dirige a PMP22, mientras que la edición mediante CRISPR-Cas 9 del gen apunta a la desactivación del PMP22 o del polipéptido liviano de neurofilamento (NfL).
El programa de vectores de virus adenoasociados clínicamente más avanzado administra neurotrofina-3 por medio del vector viral al músculo objetivo, lo que ha demostrado mejorar los síntomas en un modelo de ratón utilizando un promotor específico del músculo.[2] Un ensayo de fases 1/2a probará el abordaje en tres pacientes.
En el espacio antisentido, los avances químicos han mejorado el perfil del ARN, incluidas las modificaciones que influyen en las propiedades inflamatorias, la estabilidad y la orientación a tejidos específicos mediante la conjugación con lípidos, proteínas o anticuerpos específicos. Un estudio de 2018 patrocinado por DTxPharma demostró que la formulación podría mejorar los resultados y la mielinización histológica en un modelo de ratón. A raíz de la adquisición de la tecnología por parte de Novartis, el Dr. Madigan anticipa que los ensayos clínicos probablemente comenzarán en 2024.
Finalmente, dirigir CRISPR-Cas9 a una región promotora que conduce a la transcripción de PMP22 mejoró la remielinización y los parámetros electrofisiológicos después de la inyección en el nervio ciático de ratones.[3]
Necesidad de asesoramiento genético
Los avances en pruebas y terapias son interesantes, pero también crean la necesidad de asesores genéticos, de acuerdo con el Dr. Madigan. Su clínica cuenta con dos asesores genéticos certificados que se reúnen con los pacientes y analizan las opciones de pruebas, incluidos los riesgos y beneficios para los miembros de la familia. Los consejeros también brindan apoyo psicológico y ayudan en la toma de decisiones compartida, además de que se encargan del papeleo de las pruebas, lo que alivia la carga de los médicos.
Si las pruebas son negativas, el asesor genético informa al paciente y le informa de cualquier prueba adicional necesaria. En caso de una prueba positiva, el asesor genético informa al paciente, pero el médico también se pone en contacto para discutir las implicaciones clínicas del resultado. "Creo que está funcionando extremadamente bien y alentaría a todos los consultorios a comenzar a explorar esas opciones en el futuro", expresó el Dr. Madigan.
Durante la sesión de preguntas y respuestas después de la presentación, un miembro de la audiencia señaló que los asesores genéticos no están cubiertos por el seguro, lo que supone una carga financiera para los proveedores si deciden contratarlos. Respondió que su centro cuenta con un gran Departamento de Genómica Clínica que pudo financiar a los dos consejeros, aunque ambos trabajan a tiempo parcial. "No fue fácil. Creo que hubo al menos un año para intentar descubrir cómo hacerlo en términos de encontrar posiciones y negociar, pero creo que, una vez logrado, es increíblemente rentable en términos de brindarles a los pacientes lo que necesitan desde esa perspectiva y ayudarlos con las pruebas", dijo el Dr. Madigan.
El Dr. Madigan ha declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.
Este contenido fue publicado originalmente en MDedge, parte de la Red Profesional de Medscape.
CRÉDITOS
Imagen principal: Noipornpan/Dreamstime
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Citar este artículo: Las terapias génicas traen cambios a las clínicas de neurología - Medscape - 16 de nov de 2023.
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