Se vislumbran en el horizonte tratamientos altamente eficaces para la obesidad, consistentes en terapias hormonales estimuladas por nutrientes en ensayos de fase 3 e inhibidores de los receptores de activina como una próxima clase de fármacos.[1]
"Estamos en un momento decisivo provocado por la reciente introducción de fármacos contra la obesidad altamente eficaces", dijo la Dra. Ania M. Jastreboff, Ph. D., en una conferencia durante ObesityWeek.
La Dra. Jastreboff, de la Yale University y el Yale Center for Weight Management, en New Haven, Connecticut, Estados Unidos, proporcionó una descripción general de las muchas terapias contra la obesidad basadas en hormonas estimuladas por nutrientes que se encuentran en las últimas fases de desarrollo, incluidas las terapias duales y triples con agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1 RA), agonistas del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), glucagón y amilina.
"Les he mostrado todos estos agentes que claramente producen una reducción sustancial de peso", continuó. "El hecho de que estas terapias basadas en hormonas estimuladas por nutrientes no sean todas iguales es algo bueno", enfatizó, porque "no es probable que todos respondan a cada una de ellas, pero sí lo es que respondan de manera diferente".
Luego se refirió brevemente a los inhibidores del receptor de activina: "La próxima clase de fármacos que creo será prometedora", especuló.
"Más allá de (simplemente) la reducción de peso", concluyó la Dra. Jastreboff, los médicos "deben centrarse en optimizar la salud mientras tratan la obesidad". Los médicos deben considerar la gravedad de la obesidad del paciente, su salud general y su perfil metabólico, y adaptar el tratamiento al paciente. También deben considerar la tasa de reducción de peso, la posible pérdida ósea, las deficiencias de vitaminas, la pérdida y función muscular y los efectos secundarios, y ser conscientes de la asequibilidad, los prejuicios y el estigma.
Esperando tener múltiples opciones
El Dr. W. Timothy Garvey, de la University of Alabama en Birmingham, Estados Unidos, dijo a Medscape que los médicos que tratan a pacientes con obesidad esperan con interés la decisión de la Administración de Alimentos y Fármacos (FDA) de Estados Unidos sobre tirzepatida, prevista para finales de año. Tirzepatida "es realmente el mejor fármaco que tenemos para la diabetes en términos de control de hemoglobina glucosilada sin mucha hipoglucemia", detalló, "y también el mejor fármaco para tratar la obesidad de pacientes con diabetes".
Un estudio reciente encontró que las personas con diabetes de tipo 2 que siguieron su régimen de tirzepatida lograron una pérdida de peso de 15% con respecto al valor inicial después de 40 a 42 semanas, según informó Medscape Noticias Médicas.
El Dr. Garvey añadió que también espera con interés fármacos en desarrollo como survodutida (un agonista de péptido 1 similar al glucagón/glucagón) y orforglipron (un pequeño fármaco oral diario no peptídico agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón). "Orforglipron no tendría que refrigerarse", anotó, y "podría ser más barato de fabricar, algunas personas podrían preferirlo a los fármacos por vía subcutánea y mostró una eficacia bastante buena en los primeros estudios".
Retatrutida, un agonista triple (péptido 1 similar al glucagón/polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa/glucagón), y CagriSema (cagrilintida más semaglutida) mostraron "una pérdida de peso bastante impresionante en los primeros estudios", compartió el Dr. Garvey. "Somos optimistas".
También invitado a comentar, el Dr. Sean Wharton, doctor en farmacia, de la Wharton Medical Clinic y la York University en Toronto, Canadá, declaró a Medscape que los recientes avances en fármacos contra la obesidad son "tan interesantes que es difícil hacer comentarios precisos", ya que "tal vez habrá algo más grande, o tal vez algo saldrá mal con estas moléculas y tendremos que dar un paso atrás".
Se necesitan más estudios, añadió, para determinar los resultados en pacientes que reducen su prescripción a la mitad o tres cuartos de la dosis, o que hacen la transición a una terapia intermitente.
Fármacos basados en hormonas y estimulados por nutrientes
Aquí hay una descripción general del estado de los fármacos basados en hormonas y estimulados por nutrientes ya aprobados y en el horizonte:
Semaglutida: agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón semaglutida fue aprobado por la FDA de los Estados Unidos para la diabetes de tipo 2 en 2017 y en junio de 2021 para la obesidad.
Los principales resultados del ensayo SELECT (Semaglutide Effects on Heart Disease and Stroke in Patients with Overweight or Obesity) mostraron que en personas que viven con obesidad y sin diabetes de tipo 2, el uso de semaglutida condujo a una reducción de 20% de los eventos cardiovasculares importantes, señaló la Dra. Jastreboff, y añadió que los resultados completos se presentarán en el Congreso de la American Heart Association (AHA) de 2023 el 11 de noviembre.
Tirzepatida: en mayo de 2022, la FDA de Estados Unidos aprobó tirzepatida, un polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa/agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón para la diabetes de tipo 2, y se espera una decisión a finales de año sobre su uso para la obesidad.
Los resultados completos del ensayo de fase 3 SURMOUNT-3 se presentaron en ObesityWeek (justo después de esta sesión), según informó Medscape Noticias Médicas.
Los resultados completos del ensayo de fase 3 SURMOUNT-4 de tirzepatida para la obesidad se presentaron en el Congreso Anual de la European Association for the Study of Diabetes (EASD) de 2023, anotó la Dra. Jastreboff. A las 88 semanas, en el grupo de tratamiento continuo con tirzepatida, la reducción de peso promedio fue de 26%, la reducción de peso absoluta fue de 28,1 kg y más de 50% de los individuos lograron una pérdida de peso igual o mayor a 25%.
Se estima que el ensayo de fase 3 SURMOUNT MMO de morbilidad y mortalidad con tirzepatida para la obesidad se completará en 2027.
Cagrilintida: un análogo de amilina cagrilintida en pacientes con obesidad mostró en un ensayo de fase 2 que más de la mitad de los participantes bajaron al menos 10% de su peso a las 26 semanas.[2]
CagriSema: combinación de análogos de amilina/agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón, cagrilintida/semaglutida, en un ensayo de fase 1b mostró que la reducción de peso promedio a las 20 semanas fue de 17,1%.[3] Las fechas estimadas de finalización primaria de los ensayos de fase 3 de CagriSema, REDEFINE 1 (obesidad), REDEFINE 2 (obesidad y diabetes de tipo 2) y REDEFINE 3 (obesidad y enfermedad cardiovascular establecida) son 2025, 2024 y 2027, respectivamente.
Survodutida: fármaco semanal para la obesidad con mecanismo de acción glucagón/agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón, sus datos se presentaron en el Congreso Anual de la American Diabetes Association (ADA) de 2023 en junio. Con 46 semanas de tratamiento, la reducción de peso promedio fue de 18,7% y hasta 40% de los participantes bajaron al menos 20% de su peso corporal. Actualmente se está estudiando en los ensayos de fase 3 SYNCHRONIZE.
Retatrutida: agonista del receptor de triple hormona polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa/péptido 1 similar al glucagón/glucagón, cuyos resultados de la fase 2 de 12 mg semanales fueron presentados en ADA 2023. En promedio, a las 48 semanas, el grupo de placebo bajó 2,1% de su peso y el grupo de retatrutida bajó 24,2% de su peso, con una reducción absoluta promedio de 58 lb (26,3 kg). Con la dosis más alta (12 mg), 9 de cada 10 personas bajaron ≥10%, casi dos tercios bajaron ≥20% y una cuarta parte bajó ≥30% de su peso, a las 48 semanas.
Con las dos dosis más altas de retatrutida, 100% de los participantes redujeron ≥5% de peso, informó la Dra. Jastreboff, y agregó: "No estoy segura de cuántas otras veces podré decir '100%' en cualquier presentación científica".
Los estudios de fase 3 de TRIUMPH sobre retatrutida están en curso.
"Todos los agentes de los que he hablado hasta ahora son inyectables una vez a la semana", dijo la Dra. Jastreboff, para después centrar su atención en los fármacos orales.
Semaglutida oral: ya aprobada por la FDA de Estados Unidos para la diabetes de tipo 2. Los resultados del ensayo de fase 2 OASIS presentados en el Congreso Anual de la American Diabetes Association (ADA) de 2023 mostraron que los participantes con obesidad que recibieron 50 mg diarios del fármaco oral tuvieron una reducción de peso promedio de 17,4% a las 68 semanas, lo que es comparable a la reducción de peso de 16,9% con semaglutida subcutánea 2,4 semanal. Más de un tercio de los pacientes que recibieron el tratamiento bajaron ≥20% de peso a las 68 semanas.
El estudio de fase 3 OASIS sobre semaglutida oral para la obesidad está en curso.
Orforglipron: datos de la fase 2 de la pequeña molécula oral agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón también presentados en el congreso de la American Diabetes Association mostraron que los participantes con obesidad tuvieron una reducción de peso corporal de hasta 14,7% a las 36 semanas. Casi la mitad de los participantes bajaron ≥15% de su peso corporal a las 36 semanas.
El estudio ATTAIN de fase 3 de orforglipron para la obesidad está en curso.
AMG133: antagonista del receptor polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa/agonista del receptor péptido 1 similar al glucagón AMG133 (Amgen), la administración mensual en un ensayo de fase 2 mostró en aquellos participantes con obesidad tuvieron una reducción de peso promedio de 14,5% en solo 12 semanas.
Inhibidores del receptor de activina
Bimagrumab: fármaco es un anticuerpo monoclonal inhibidor del receptor de activina que se une a los receptores de activina tipo II. En un estudio de fase 2 en 58 personas con diabetes de tipo 2 y obesidad que recibieron medicación mensual o placebo, los participantes que recibieron bimagrumab redujeron 20,5% de masa grasa y ganaron 3,6% de masa magra a las 48 semanas, y los eventos adversos más frecuentes fueron diarrea leve y espasmo muscular.[4]
Bimagrumab y semaglutida para la obesidad se están estudiando en BELIEVE, un estudio de fase 2b en curso. Los resultados principales se anticipan para fines de 2024.
Taldefgrobep: proteína de fusión taldefgrobep se une a la miostatina activa. Está previsto que en 2024 comience un estudio de fase 2 de taldefgrobep para la obesidad.
La Dra. Jastreboff forma parte del consejo asesor científico de Amgen, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly y Novo Nordisk, y ha recibido apoyo para la investigación de Novo Nordisk, Eli Lilly, Rhythm y NIH/NIDDK.
Este contenido fue publicado originalmente en la edición en inglés de Medscape.
CRÉDITOS
Imagen principal: Natalia Varlei/Dreamstime
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Citar este artículo: Más allá de semaglutida: una futura línea de nuevos fármacos contra la obesidad - Medscape - 8 de nov de 2023.
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