El tratamiento una vez al día con el inhibidor selectivo de la aldosterona sintasa lorundrostat (Mineralys Therapeutics) redujo de forma segura y significativa la presión arterial en adultos con hipertensión no controlada en un ensayo controlado aleatorizado de fase 2.[1]
Ocho semanas después de agregar lorundrostat (50 mg o 100 mg una vez al día) o placebo a la terapia de base, el fármaco redujo significativamente la presión arterial sistólica en consultorio, medida de manera automatizada mientras estaban sentados, más que el placebo (-9,6 mm Hg con 50 mg; -7,8 mm Hg con 100 mg), y tuvo los mayores efectos en adultos con obesidad.
"Necesitamos nuevos fármacos para la hipertensión arterial resistente al tratamiento", dijo a Medscape Noticias Médicas el investigador del estudio, Dr. Steven Nissen, director académico del Heart Vascular & Thoracic Institute de la Cleveland Clinic, en Cleveland, Estados Unidos. Lorundrostat representa una "nueva clase" de antihipertensivos que "parece ser seguro y estamos viendo reducciones muy grandes en la presión arterial".
Los resultados del ensayo Target-HTN se publicaron en versión electrónica el 10 de septiembre en Journal of the American Medical Association, coincidiendo con la presentación en Hypertension Scientific Sessions (HYP) de 2023 de la American Heart Association (AHA).[1]
La contribución de la aldosterona es "muy subestimada"
El exceso de producción de aldosterona contribuye al descontrol de la presión arterial en pacientes con obesidad y otras enfermedades asociadas, como la apnea obstructiva del sueño y el síndrome metabólico.
"La contribución de la aldosterona a la hipertensión no controlada está muy subestimada", declaró a Medscape Noticias Médicas el primer autor y presentador del estudio, Dr. Luke Laffin, también de la Cleveland Clinic.
Los inhibidores de la aldosterona sintasa son una nueva clase de fármacos para reducir la presión arterial que disminuyen la producción de aldosterona. Lorundrostat es uno de los dos agentes en desarrollo clínico avanzado, el otro es baxdrostat (CinCor Pharma/AstraZeneca).
El ensayo Target-HTN, aleatorizado, controlado con placebo y de determinación de dosis, inscribió a 200 adultos (edad promedio de 66 años; 60% mujeres) con hipertensión no controlada mientras tomaban dos o más fármacos antihipertensivos; 42% de los participantes tomaba tres o más fármacos antihipertensivos, 48% tenía obesidad y 40% diabetes.
La población de estudio se dividió en dos cohortes: una inicial de 163 adultos con actividad de renina plasmática (ARP) suprimida al inicio del estudio (ARP ≤1,0 ng/ml/h) y aldosterona plasmática elevada (≥1,0 ng/dl), y una segunda cohorte de 37 adultos con actividad de renina plasmática >1,0 ng/ml/h.
Los participantes fueron asignados aleatoriamente a recibir placebo o una de cinco dosis de lorundrostat en la cohorte inicial (12,5 mg, 50 mg o 100 mg una vez al día o 12,5 mg o 25 mg dos veces al día).
En la segunda cohorte los participantes fueron asignados aleatoriamente (1:6) a placebo o lorundrostat (100 mg una vez al día). El criterio de valoración principal fue el cambio en la presión arterial sistólica automatizada en el consultorio desde el inicio hasta la semana 8.
Entre los participantes con actividad de renina plasmática suprimida, después de 8 semanas de tratamiento, se observaron cambios en la presión arterial sistólica en el consultorio de −14,1 mm Hg, −13,2 mm Hg y −6,9 mm Hg con 100 mg, 50 mg y 12,5 mg de lorundrostat una vez al día, respectivamente, en comparación con un cambio de −4,1 mm Hg con placebo.
Las reducciones en la presión arterial sistólica en individuos que recibieron dosis dos veces al día de 25 mg y 12,5 mg de lorundrostat fueron de -10,1 y -13,8 mm Hg, respectivamente.
Entre los participantes sin actividad de renina plasmática suprimida, 100 mg de lorundrostat una vez al día disminuyeron la presión arterial sistólica en 11,4 mm Hg, similar a la reducción de la presión arterial en aquellos con actividad de renina plasmática suprimida que recibieron la misma dosis.
Un análisis de subgrupos preespecificado mostró que los participantes con obesidad demostraron una mayor reducción de la presión arterial en respuesta a lorundrostat.
No se produjeron casos de insuficiencia de cortisol. Seis participantes tuvieron aumentos en el potasio sérico por encima de 6,0 mEq/l (6,0 mmol/l) que se corrigieron con la reducción de la dosis o la interrupción del fármaco.
El aumento del potasio sérico es "esperado y manejable", explicó el Dr. Laffin a Medscape Noticias Médicas. "Cada vez que se interrumpe la producción de aldosterona, tendrá que haber un aumento en el potasio sérico, pero es muy manejable, no es algo preocupante".
Actualmente se está llevando a cabo un ensayo de fase 2 en 300 adultos con hipertensión no controlada. El ensayo evaluará los efectos reductores de la presión arterial de lorundrostat, administrado junto con un tratamiento farmacológico antihipertensivo estandarizado. Un estudio más amplio de fase 3 comenzará antes de fin de año.
"Nueva era" para las terapias dirigidas a la aldosterona
El autor de un editorial en JAMA hizo la observación de que más de 70 años después del primer aislamiento de la aldosterona, entonces llamada electrocortina, "hay una nueva era para las terapias dirigidas a la aldosterona".[2]
"Ahora existe un potencial real para proporcionar un tratamiento mejor dirigido a pacientes en quienes se sabe que el exceso de aldosterona contribuye a su condición clínica e influye en su resultado clínico, en particular aquellos con hipertensión difícil de controlar, obesidad, insuficiencia cardiaca y enfermedad renal crónica, y los muchos con aldosteronismo primario aún por diagnosticar", resaltó el Dr. Bryan Williams, de University College London, Reino Unido.
El ensayo fue financiado por Mineralys Therapeutics, que está desarrollando lorundrostat. El Dr. Laffin informó que la Cleveland Clinic, su empleador, fue un sitio de estudio para el ensayo Target-HTN y que C5Research, la organización de investigación académica de la Cleveland Clinic, recibe pago por servicios relacionados con otros ensayos clínicos de Mineralys; asimismo, ha recibido honorarios personales de Medtronic, Lilly y Crispr Therapeutics, subvenciones de AstraZeneca y opciones sobre acciones de LucidAct Health y Gordy Health. El Dr. Nissen informó haber recibido subvenciones de Mineralys durante la realización del estudio y subvenciones de AbbVie, AstraZeneca, Amgen, Bristol-Myers Squibb, Lilly, Esperion Therapeutics, Medtronic, subvenciones de MyoKardia, New Amsterdam Pharmaceuticals, Novartis y Silence Therapeutics. Williams informó ser el presidente no remunerado del comité directivo que diseña un ensayo de fase 3 del inhibidor de la aldosterona sintasa baxdrostat para AstraZeneca.
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CRÉDITOS
Imagen principal: Levente Gyori/Dreamstime
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Citar este artículo: ¿Una "nueva era" para la aldosterona en el manejo de la hipertensión? - Medscape - 21 de sep de 2023.
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