La cronoterapia se perfila como una opción para aumentar la eficacia antitumoral

MADRID, ESP. Un proyecto español para estudiar cómo ajustar la administración de la terapia antitumoral a un horario en el que resulte más efectiva del grupo de María Casanova-Acebes, Ph. D., investigadora del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) recibió millón y medio de euros del Consejo Europeo de Investigación.

El estudio, denominado INN-TIME, dará continuidad a las investigaciones del grupo del CNIO para descubrir cómo ajustar los tratamientos contra el cáncer a la hora en que resulten más efectivos según la fisiología del propio organismo.

Estas ayudas forman parte del programa Horizonte Europa de la Unión Europea, en cuya última convocatoria se presentaron 2.696 propuestas y se han otorgado 400 ayudas dotadas con hasta 1,5 millones de euros que sufragarán el trabajo de cinco años. La propuesta de Casanova-Acebes corresponde a 43% de las que han ido a parar a mujeres, 39% más que en 2022.

La investigadora, que dirige el Grupo de Inmunidad del Cáncer, lleva años estudiando la relación entre tumor, sistema inmunitario y biorritmos. Estos últimos son importantes para que los diferentes procesos fisiológicos estén sincronizados con los ritmos circadianos.

Sincronizar con el biorritmo del sistema inmunitario

Casanova-Acebes comentó a Medscape en español los resultados conseguidos hasta el momento de los que parte el proyecto: "En modelos preclínicos (ratón) hemos visto cómo dependiendo de la hora del día en que administremos un tratamiento de inmunoterapia la respuesta antitumoral se ve aumentada hasta 10 veces, siendo mayor por la tarde". En los ratones de noche el sistema inmunitario está más activo, es decir, hay más oportunidades de impedir que el tumor crezca. "Pero las células tumorales consiguen anular esa ventaja emitiendo señales que distorsionan el ritmo circadiano del sistema inmunitario, favoreciendo su crecimiento. Así, este deja de reconocerlas como tumorales".

Curiosamente la actividad antitumoral la desarrollan principalmente los linfocitos T, pero también existe una contribución de las células del sistema inmunitario innato (macrófagos y neutrófilos) que se encuentran en un estado menos patogénico, favoreciendo en conjunto la efectividad de la terapia. "Nuestro objetivo es centrarnos precisamente en este eje de la inmunidad innata, ya que en la actualidad no existen fármacos que modulen de manera específica su actividad temporal", añadió la especialista.

La inteligencia artificial irrumpe en el microambiente tumoral

En el proyecto INN-TIME los investigadores analizarán durante los próximos cinco años los ciclos de actividad de las células tumorales, del sistema inmunitario y de los fibroblastos, células del microambiente tumoral que regulan el reclutamiento y la actividad del sistema inmunitario.

Los datos obtenidos se integrarán en un modelo inteligente que permitirá "entender los mensajes temporales en cada uno de los tres bloques implicados en el microambiente tumoral: células tumorales, sistema inmunitario y fibroblastos", destacó.

Los estudios se llevarán a cabo en modelos animales y en muestras de pacientes con cáncer de pulmón. Habrá acceso a muestras cedidas por más de 300 pacientes con cáncer de pulmón depositadas en los biobancos del Hospital Ramón y Cajal, de Madrid, y del Institut de Recerca Biomèdica de Lleida en Lérida.

En la vertiente humana del proyecto se analizarán también muestras de sangre de un colectivo con una actividad laboral desajustada de los ritmos circadianos, los tripulantes de cabina de pasajeros en los aviones, se hará un seguimiento de cinco años a tripulantes de vuelos de corto rango y a otros de muy largo recorrido, para comparar cómo se modifican los biorritmos de las células del sistema inmunitario cuando se ven sometidos a alteraciones de los ritmos circadianos en viajes transoceánicos.

Ahondando en el INN-TIME el "laboratorio dispone de modelos genéticos y fisiológicos en los que podemos modificar el reloj molecular en modelos animales", agregó Casanova-Acebes. Estas aproximaciones son complejas en humanos, "pero sabemos que los datos que obtengamos en ratones, podremos trasladarlos a muestras de pacientes con unas características específicas. Para ello hemos contactado con la Red Nacional de Biobancos, a través de la Unidad de Biobanco del CNIO, que nos facilitarán el acceso a muestras de pacientes con cáncer de pulmón y a sus muestras de sangre, para identificar marcadores moleculares que permitan tracear alteraciones patogénicas en leucocitos como resultado de la presencia del tumor y anomalías en sus horarios".

Datos preclínicos y retrospectivos hasta ahora

El Dr. Rodrigo Sánchez Bayona, secretario científico de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), del Hospital 12 de Octubre de Madrid, comentó a Medscape en español: "Actualmente no hay evidencia científica de ningún estudio que haya evaluado de manera prospectiva y aleatorizada el efecto diferencial que puede ejercer el momento del día en que se administra el tratamiento y la eficacia antitumoral. Los datos que tenemos hasta ahora son en su mayor parte retrospectivos y preclínicos".

El objetivo final es identificar "ventanas temporales en que el rendimiento terapéutico es mayor", para así ajustar la aplicación de los tratamientos a estos horarios y aumentar su efectividad, señaló Casanova-Acebes.

Respecto a lo que se conoce hasta hoy sobre el efecto de la cronoterapia antitumoral en humanos, Casanova-Acebes expuso que "actualmente se han realizado estudios en los que pacientes con un estadio avanzado de melanoma, fueron tratados con distintos agentes inmunoterapéuticos antes o después de las 16:30 horas".^[1] Entre los 299 pacientes estudiados, aquellos que recibieron el tratamiento por la mañana demostraron una mejor sobrevida que aquellos que la recibieron por la tarde, "hecho que sugiere que la administración de estos tratamientos antes del mediodía podrían ser considerados en el abordaje terapéutico del cáncer".

Respecto a la cronoterapia en humanos, aunque se desconoce la respuesta en pacientes vacunados a distintas horas del día y la efectividad en la producción de anticuerpos contra el SARS-CoV-2, otro estudio demostró que administrar las vacunas contra la hepatitis A y la gripe por la mañana en lugar de por la tarde:^[2] "Tiene como resultado un título de anticuerpos casi dos veces mayor cuatro semanas después de la administración de la vacuna, lo cual sugeriría que es posible que la administración de vacunas [contra la] COVID-19 por la mañana dé lugar a títulos de anticuerpos más elevados", destacó la investigadora.

Es tiempo de depurar factores confusores

Se ha comunicado algún otro trabajo realizado en pacientes con cáncer de mama que sugería que las células tumorales circulantes aumentan su cantidad en sangre durante la noche. "No es una idea descabellada si consideramos que muchos de los ejes hormonales de nuestro cuerpo siguen biorritmos y es bien conocida la relación entre los sistemas hormonal e inmunitario", añadió el Dr. Sánchez.

"Pero son tantos los potenciales factores confusores, que pueden influir sobre estos biorritmos que todavía es pronto para afirmar con evidencia que tengamos que cambiar el momento del día para la administración de tratamientos, ya que esto puede ser muy dependiente del tipo de tumor, del estadio de la enfermedad, del paciente, incluso del tipo de tratamiento —inmunoterapia, quimioterapia, tratamiento dirigido, etc.—", señaló. De momento la investigación se ha centrado mucho en el laboratorio y todavía no ha dado el salto a la clínica.

La visión de la investigadora es "poder llegar a indicar a los oncólogos qué tratamientos administrar, o que intervenciones realizar en distintos momentos del día o de la noche, para obtener mejores resultados. Por otro lado, contribuiríamos a aliviar el colapso de la sanidad y a realizar un aprovechamiento de recursos hospitalarios mucho más eficiente".

La siguiente pregunta que nos podemos plantear es "si el sistema sanitario está preparado para asumir la administración de tratamientos oncológicos por la noche, pues esto supone un incremento del personal necesario (enfermería, médicos, farmacia, personal auxiliar, etc.) en un Hospital de Día (¿y de noche?)", reflexionó el clínico.

Aparejado a una herramienta bioinformática

Sánchez Bayona finalmente refirió: "No se usa porque no tiene evidencia suficiente". A priori es difícil aventurar qué tumor se beneficiaría más porque no hay estudios suficientes, "podríamos pensar que los tumores avanzados con mayor número de células tumorales en la circulación sanguínea son los mejores candidatos para analizar esta influencia de biorritmos, pero como mencionaba nos falta todavía mucho por entender en este campo. Pero por suerte, trabajos como el del grupo de CNIO arrojarán algo de luz sobre el tema", puntualizó el Dr. Sánchez.

El trabajo también irá acompañado del desarrollo de una herramienta bioinformática en colaboración con la Unidad de Bioinformática del CNIO dirigida por Fátima Al-Shahrour, Ph. D.. Será de carácter público y de código abierto, y pondrá los datos y resultados obtenidos a disposición de los investigadores y la sociedad en general. "Además de en oncología, nuestra investigación resultará de utilidad para patólogos, alergólogos, y especialistas centrados en la fisiología del pulmón y del sistema inmunitario, porque nuestro estudio albergará información también de las células sanas de este órgano", anticipó Casanova-Acebes.

Casanova-Acebes, Ph. D., y el Dr. Sánchez Bayona han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.

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CRÉDITOS
Imagen principal: Adil Abdrakhmanov/Dreamstime
Figura 1: Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)
Figura 2: Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM)

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Citar este artículo: La cronoterapia se perfila como una opción para aumentar la eficacia antitumoral - Medscape - 20 de sep de 2023.