Dr. Jorge Thierer
STEP-HFpEF: semaglutida en pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada y obesidad
Entre las muchas consecuencias adversas de la obesidad se cuenta la insuficiencia cardiaca. Este conocimiento data del estudio de Framingham y se confirmó en varios estudios prospectivos de cohorte.[1,2,3] El aumento de riesgo es independiente de la presencia de factores confundidores, como hipertensión, diabetes, dislipidemia o enfermedad coronaria. Sin embargo, una vez instalada la insuficiencia cardiaca diferentes estudios observacionales coinciden en la existencia de la llamada paradoja de la obesidad: el pronóstico de los pacientes con la enfermedad con sobrepeso u obesidad es mejor que el de su contraparte con peso normal o bajo.[4,5] Entre otros factores, este fenómeno se atribuye a diferentes causas, como tolerancia a dosis más elevadas de antagonistas neurohormonales, mayor reserva metabólica, acción antiinflamatoria de las adipocinas, etcétera. Los pacientes con obesidad tienen niveles menores de péptidos natriuréticos, entre otras razones por disminución del estrés parietal (determinante fundamental de la generación de dichos péptidos) por la restricción pericárdica y aumento de su aclaramiento en el tejido adiposo.[6]
En los últimos años se ha puntualizado la relación de la obesidad con la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada.[7,8] Se reconoce a la obesidad como uno de los fenotipos predominantes de esta patología, vinculado con mayor sobrecarga de volumen y elevación de las presiones de lleno en reposo y esfuerzo, más remodelado concéntrico biventricular y dilatación de cavidades derechas, mayor elevación de las presiones pulmonares con menor capacidad de vasodilatación pulmonar y, por ende, menor capacidad de esfuerzo.[9,10,11]
A esto se suma la restricción pericárdica vinculada con el aumento de volumen ventricular coincidente con el exceso de grasa epicárdica. Los pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada con obesidad tienen menor capacidad de esfuerzo y peor calidad de vida.[12,13]
En los últimos años en el tratamiento farmacológico de la obesidad los agonistas de los receptores de péptido 1 similar al glucagón han ganado un lugar preponderante.[14,15] Entre ellos, semaglutida sigue siendo extensamente evaluado en el programa STEP.[16] Según la presencia o no de diabetes se reconoce un descenso promedio de peso entre 10% y 15%. Es en este contexto que conocemos ahora los resultados del estudio STEP-HFpEF.[17]
Incluyó pacientes con insuficiencia cardiaca, fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥45%, en clases funcionales II a IV, con un índice de masa corporal ≥30 kg/m2, una distancia recorrida en la prueba de caminata de seis minutos de al menos 100 metros y un puntaje clínico sumario en el Cuestionario de Cardiomiopatía de Kansas City (KCCQ-CSS) <90 en una escala de 0 a 100, en que puntajes más altos expresan mejor estado.
El KCCQ-CSS expresa específicamente los dominios de síntomas y función física. Además debían tener al menos uno de los siguientes: demostración invasiva de elevación de las presiones de lleno del ventrículo izquierdo, elevación de los péptidos natriuréticos de acuerdo con el índice de masa corporal o antecedente de hospitalización por falla cardiaca en el último año con tratamiento diurético actual o anormalidades ecocardiográficas. Se excluyó a los que hubieran variado su peso más de 5 kg en los últimos 3 meses o tuvieran diabetes.
Se asignó a los pacientes en forma aleatoria, estratificada por el índice de masa corporal y en relación 1:1 a recibir semaglutida (inyección subcutánea semanal, con objetivo de 2,4 mg en la semana 16) o placebo. Hubo dos puntos finales primarios: el cambio en el KCCQ-CSS y el porcentaje de descenso de peso en la semana 52. Asimismo, como criterios secundarios se consideraron el cambio en la caminata de seis minutos y un punto final compuesto jerárquico que incluyó muerte por cualquier causa, número y momento de los eventos de insuficiencia cardiaca C (hospitalización o visita urgente a guardia con terapia endovenosa) hasta la semana 57, diferencias de al menos 15, 10 y 5 puntos en el cambio en el KCCQ-CSS hasta la semana 52 y una diferencia de al menos 30 minutos en el cambio de caminata de 6 minutos en la semana 52. Este punto jerárquico fue evaluado con el método de win ratio, en el que para cada componente se comparó el número de victorias entre los grupos de semaglutida y placebo. Por último se evaluó el cambio en la proteína C reactiva.
Entre marzo de 2021 y marzo de 2022 fueron asignados aleatoriamente 529 pacientes, 263 a semaglutida; 16% en ambos grupos suspendió el tratamiento prematuramente. De quienes no lo hicieron, en la semana 52, 83,7% estaba recibiendo la dosis prevista de semaglutida y 97,8% la de placebo. Más de 70% de los pacientes fue incluido con base en los valores elevados del propéptido natriurético cerebral N-terminal, casi 15% por demostración de presiones de llenado elevadas y el resto por antecedente de hospitalización por insuficiencia cardiaca; 56% era de sexo femenino; la mediana de edad fue de 69 años. La mediana de peso corporal y de índice de masa corporal fueron de 105,1 kg y 37 kg/m2. respectivamente.
La mediana del KCCQ-CSS fue de 58,9 puntos y la de caminata de seis minutos fue de 320 m. La fracción de eyección del ventrículo izquierdo mediana fue de 57% y la mediana del propéptido natriurético cerebral N-terminal de 450,8 pg/ml; 66,2% estaba en clase funcional II. Ochenta por ciento recibía diuréticos, otro tanto inhibidores/antagonistas del sistema renina-angiotensina o sacubitril valsartán y 79% beta-bloqueante; 35% antialdosterónicos y menos de 4% gliflozinas.
Hubo diferencia a favor de semaglutida en el puntaje KCCQ-CSS de 7,8 puntos (Intervalo de confianza de 95% [IC 95%]: 4,8 a 10,9; p <0,001), en el descenso de peso de 10,7% (IC 95%: 9,4 a 11; p <0,001), en la caminata de seis minutos de 20,3 m (IC 95%: 8,6 a 32,1; p <0,001). Con semaglutida hubo mayor descenso de la proteína C reactiva: 43,5% frente a 7,3% de descenso en las medias geométricas y mayor descenso del propéptido natriurético cerebral N-terminal: aproximadamente 20% frente a 5%.
En el análisis del punto final jerárquico el tratamiento con semaglutida resultó en más victorias que el placebo, con un win ratio de 1,72 (IC 95%: 1,37 a 2,15; p <0,001) El grueso del efecto radicó en un cambio de ≥15 puntos en el KCCQ-CSS. No hubo diferencia en la incidencia de muerte (1,1% frente a 1,5%) pero con semaglutida se vieron menos eventos cardiacos (arritmias, hospitalización por insuficiencia cardiaca, etcétera: 2,7% frente a 11,3%). La incidencia de eventos adversos serios fue la mitad con semaglutida: 13,3% frente a 26,7%.
| Lo más importante Este es el primer estudio de proporciones que explora un agente para lograr descenso de peso en el contexto de la fracción de eyección preservada coincidente con obesidad. La elección de los puntos finales primarios puede generar algún reparo. ¿Era inesperado que un fármaco que genera descenso de peso, comparada con un placebo, lograra efectivamente mayor descenso de peso? Y de la mano de este efecto, ¿era inesperado que el descenso de peso en pacientes con mediana de índice de masa corporal de 37 kg/m2 mejorara la calidad de vida? Resultan más interesantes los puntos finales secundarios y confirmatorios, vinculados efectivamente con la insuficiencia cardiaca. En principio, como ya vimos, se ha postulado que a igual monto de insuficiencia cardiaca los pacientes más obesos tienen valores del propéptido natriurético cerebral N-terminal más bajos. Sin embargo, en este estudio el descenso de peso se asoció a descenso de los péptidos natriuréticos. En este sentido y aunque la mejoría de la caminata (no muy notable, es cierto) podría atribuirse simplemente a la pérdida ponderal, el descenso de los péptidos permite suponer un efecto específico sobre la insuficiencia cardiaca. De igual modo, aunque no dimensionado para demostrar reducción significativa de eventos cardiacos, la diferencia a favor de semaglutida en la incidencia de los mismos sugiere un efecto beneficioso que habrá que corroborar en futuros estudios. Esta mejora pronóstica coincidente con descenso de peso parece abogar en contra de la paradoja de la obesidad. ¿Será que perder peso en forma voluntaria cuando el mismo es claramente excesivo (en este estudio 66% de los pacientes con obesidad al menos grado II y más de 25% con obesidad grado III) es beneficioso y que en cambio es la pérdida no intencional generada por mala absorción, inflamación y activación de fenómenos catabólicos la que verdaderamente se asocia a peor evolución? Queda también por demostrar que el efecto de los agonistas del péptido 1 similar al glucagón en pacientes con insuficiencia cardiaca pueda corroborarse en pacientes con sobrepeso e incluso con peso normal. Los efectos de protección vascular, antiaterosclerótico, de nefroprotección y antiinflamatorio habilitan a formularnos esta pregunta. |
Kosiborod MN, Abildstrøm 1 SZ, Borlaug BA, Butler J, y cols.; for the STEP-HFpEF Trial Committees and Investigators. Semaglutide in Patients with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity. 25 Ago 2023. N Engl J Med. doi: 10.1056/NEJMoa2306963. PMID: 37622681. Fuente
CRÉDITO
Imagen principal: Medscape
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Citar este artículo: Congreso de la European Society of Cardiology (ESC) 2023: Novedades en insuficiencia cardiaca (parte 1) - Medscape - 18 de sep de 2023.
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