Las pruebas de ácido desoxirribonucleico (ADN) para el cáncer de próstata (del ADN heredado de los pacientes y del ADN somático de sus tumores) se utilizan cada vez más para determinar si se deben tratar los cánceres de próstata de un grado bajo localizados y cómo hacerlo. Otro enfoque genético, conocido como puntuación de riesgo poligénico, está surgiendo como un tercer enfoque genético para clasificar el riesgo en el cáncer de próstata.[1]
La puntuación de riesgo poligénico tiene como objetivo estratificar el riesgo de enfermedad de una persona yendo más allá de las variantes raras en los genes, como BRCA2, y compilando una puntuación ponderada que integra miles de variantes comunes cuyo papel en el cáncer puede ser desconocido pero que se encuentran con mayor frecuencia en hombres con cáncer de próstata. Por el contrario, las pruebas tradicionales de línea germinal buscan alrededor de 30 genes específicos directamente relacionados con el cáncer de próstata.
Esencialmente, "una puntuación de riesgo poligénico estima su riesgo sumando la cantidad de cartas malas que recibió por el impacto de cada carta, como un as frente a un dos", dijo el Dr. William Catalona, urólogo de la Northwestern University Feinberg School of Medicine, en Chicago, Estados Unidos, conocido como el padre de la detección del antígeno prostático específico (APE).
En combinación, estas variantes pueden tener un poderoso valor predictivo.
Tener una herramienta que pueda explorar las profundidades de la composición genética de una persona y ayudar a los médicos a diseñar una evaluación de riesgo matizada para el cáncer de próstata parece una propuesta ganadora.
A pesar de lo prometedor, las puntuaciones de riesgo poligénico aún no se utilizan de forma rutinaria en la práctica. La incertidumbre central radica en si pueden predecir con precisión quién desarrollará un cáncer de próstata agresivo que necesita tratamiento y quién no. Hasta la fecha, las investigaciones han sido heterogéneas y los expertos siguen polarizados.
"La puntuación de riesgo poligénico puede distinguir de manera absoluta e irrefutable entre la probabilidad de que alguien desarrolle cáncer de próstata o no. Nadie podría mirar los datos y discutir eso", puntualizó el Dr. Todd Morgan, investigador de genómica de la University of Michigan en Ann Arbor, Estados Unidos. "Lo que [los datos] hasta ahora no han podido hacer realmente es distinguir si es probable que alguien tenga cáncer de próstata clínicamente significativo frente a cáncer de próstata de bajo riesgo".
¿La promesa de la puntuación de riesgo poligénico en el cáncer de próstata?
El cáncer de próstata, el tipo de tumor sólido más frecuente en los hombres y la segunda causa de muerte por cáncer, es un objetivo importante para la puntuación de riesgo poligénico porque se considera uno de los cánceres más hereditarios, según Burcu Darst, Ph. D., epidemióloga genética del Fred Hutchinson Cancer Center en Seattle, Estados Unidos.
La investigación en el área se ha intensificado en los últimos años a medida que los estudios de asociación del genoma completo se han vuelto más asequibles y la información genética de estos se ha agregado cada vez más en biobancos.
"Debido a que el tamaño de las muestras ahora es mucho mayor que lo que solían ser para los estudios del genoma completo, podemos desarrollar puntuaciones de riesgo poligénico mucho mejores que antes", dijo Darst.
Darst es la autora principal del análisis del genoma completo de próstata más amplio y diverso, que condujo al desarrollo de una puntuación de riesgo poligénico que es altamente predictiva del riesgo de cáncer de próstata en diversas poblaciones.[1]
En el metanálisis de 2021, que contó con 107.247 casos de pacientes y 127.006 pacientes de control, Darst y sus colaboradores identificaron 86 nuevas variantes de riesgo genético asociadas de forma independiente con el riesgo de cáncer de próstata, lo que eleva el total a 269 variantes de riesgo conocidas.[1]
En comparación con los hombres con un riesgo genético promedio de cáncer de próstata (aquellos en la categoría de puntuación de riesgo genético de 40% a 60%), los hombres que conformaban el 10% más alto de la puntuación (con 90% a 100% de riesgo) tenían entre 3,74 y 5 veces más de riesgo de cáncer de próstata. Sin embargo, el equipo no encontró evidencia de que la puntuación de riesgo genético pudiera diferenciar el riesgo de una persona de sufrir una enfermedad agresiva frente a una no agresiva.
A medida que el equipo de Darst continúa afinando la puntuación de riesgo poligénico, ella asegura que esta mejorará en la predicción de enfermedades agresivas. Un análisis reciente de Darst y sus colaboradores encontró que "aunque la puntuación de riesgo poligénico generalmente no diferenciaba el cáncer de próstata agresivo del no agresivo", alrededor de 40% de los hombres que desarrollarán una enfermedad agresiva tienen una puntuación de riesgo poligénico 20% superior, mientras que solo alrededor de 7% de los hombres que desarrollarán tumores agresivos tienen una puntuación 20% inferior.[2] Otro estudio reciente de Darst y sus colaboradores encontró que la puntuación de riesgo poligénico puede distinguir entre enfermedades agresivas y no agresivas en hombres de ascendencia africana.[3]
Estos hallazgos resaltan "la utilidad clínica potencial de esta puntuación", afirmó Darst.
Aunque el creciente conjunto de investigaciones hace que el Dr. Catalona, Darst y otros sean optimistas sobre la puntuación de riesgo poligénico, el panorama también está plagado de críticas y estudios que muestran sus limitaciones.[4]
Un análisis publicado en JAMA Internal Medicine a principios de este año encontró que, en comparación con un predictor de riesgo clínico contemporáneo, la puntuación de riesgo poligénico no mejoró la predicción de los cánceres de próstata agresivos.[5] Otro estudio reciente, que utilizó una puntuación de riesgo poligénico de 6,6 millones de variantes para predecir el riesgo de incidencia de cáncer de próstata entre 5.701 hombres sanos de ascendencia europea, mayores de 69 años, encontró que los hombres en el 20% superior de la distribución de la puntuación de riesgo poligénico "tenían un riesgo casi tres veces mayor de cáncer de próstata" en comparación con los hombres en el quintil más bajo; sin embargo, una puntuación de riesgo poligénico más alta no se asoció con un grupo con un grado de Gleason más alto, que indicaría una enfermedad más agresiva.[4]
"Si bien una puntuación de riesgo poligénico para el cáncer de próstata está fuertemente asociada con el riesgo de incidentes" en la cohorte, "su utilidad clínica como biomarcador está actualmente limitada por su incapacidad para seleccionar enfermedades clínicamente significativas", concluyeron los autores.
¿Utilidad en la práctica?
Aunque la puntuación de riesgo poligénico ha sido considerada una prueba predictiva, el Dr. Catalona cree que podría tener diversos usos tanto antes como después del diagnóstico.
La puntuación de riesgo poligénico puede, por ejemplo, guiar las opciones de tratamiento para hombres diagnosticados con cáncer de próstata, sugirió el Dr. Catalona. Para los hombres con un puntaje que indica un mayor riesgo de enfermedad agresiva, un resultado positivo de la biopsia de próstata podría ayudarlos a decidir si buscar tratamiento activo con cirugía o radiación o someterse a vigilancia activa.
La puntuación de riesgo poligénico también podría ayudar a informar sobre el cribado del cáncer.[6] Si una puntuación de riesgo poligénico encontrara que el riesgo de cáncer de próstata de un paciente era alto, esa persona podría decidir hacerse una prueba de antígeno prostático específico antes de los 50 años, la edad recomendada para los hombres con riesgo promedio.[7]
Sin embargo, el Dr. Aroon Hingorani, profesor de epidemiología genética en el University College London, en Londres, Reino Unido, expresó su preocupación por el uso de esta puntuación para informar las pruebas de cribado del cáncer.
Parte del problema, explicaron el Dr. Hingorani y sus colaboradores en un artículo reciente en The BMJ, es que "el riesgo es notoriamente difícil de comunicar".[8]
La puntuación de riesgo poligénico estima el riesgo relativo de una persona de sufrir una enfermedad, pero no tiene en cuenta el riesgo poblacional subyacente. La predicción de riesgos debería incluir ambos, afirmó el Dr. Hingorani.
Las personas con puntuaciones de alto riesgo pueden, por ejemplo, hablar de exámenes de cribado más tempranos con su médico, incluso si su riesgo absoluto de contraer la enfermedad (que representa tanto el riesgo relativo como el riesgo de enfermedad subyacente de la población) aún es pequeño, dijeron el Dr. Hingorani y sus colaboradores. "Por el contrario, las personas que no tienen puntuaciones poligénicas de 'alto riesgo' podrían tener menos probabilidades de buscar atención médica por síntomas preocupantes, o sus médicos podrían estar menos dispuestos a investigar".
Teniendo esto en cuenta, el Dr. Hingorani y sus colaboradores creen que las puntuaciones poligénicas "siempre tendrán una capacidad limitada para predecir enfermedades" y "siempre seguirán siendo uno de muchos factores de riesgo", como las influencias ambientales.
Otra advertencia es que la puntuación de riesgo poligénico generalmente se basa en datos recopilados de poblaciones europeas, observó el Dr. Eric Klein, presidente emérito de urología de la Cleveland Clinic y ahora científico de la empresa de biotecnología Grail, que desarrolló el análisis de sangre Galleri, que detecta 50 tipos de cáncer. Si bien es una preocupación válida, "es fácil de solucionar en última instancia", acotó, ya que la diversidad de aportaciones de diversas etnias aumenta con el tiempo.
Aunque varias empresas ofrecen productos de puntuación de riesgo poligénico, trasladarla a la clínica requeriría de una infraestructura para realizar las pruebas, y en Estados Unidos aún no existe, señaló el Dr. Catalona.
Giordano Botta, Ph. D., director ejecutivo de Alleica, una nueva empresa de software de puntuación de riesgo poligénico con sede en Nueva York, Estados Unidos, que se anuncia a sí misma como The Polygenic Risk Score Company, comentó que "la demanda de pruebas está creciendo rápidamente". Su empresa ofrece puntuaciones de riesgo poligénico que integran hasta 700.000 marcadores para el cáncer de próstata dependiendo de la ascendencia y cobra a los pacientes 250 dólares de su bolsillo por las pruebas.
Botta compartió que miles de pacientes estadounidenses se han sometido a pruebas para la puntuación de riesgo poligénico a través de su empresa. Varios sistemas de salud, incluidos Penn Medicine, Brigham and Women's Hospital y la University of Alabama at Birmingham, han estado utilizando la prueba para ayudar a "ver más allá de lo que permiten los factores de riesgo tradicionales", agregó Botta.
Sin embargo, esta y otras pruebas de puntuación de riesgo poligénico aún no se utilizan ampliamente en el ámbito de la atención primaria.
Una barrera importante para una adopción más amplia es que los expertos siguen divididos sobre su utilidad clínica. "La gente señala que está lista y que debe implementarse, o afirman que nunca va a funcionar", dijo Sowmiya Moorthie, Ph. D., analista senior de políticas de PHG Foundation, un grupo de expertos asociado a la Cambridge University, en Cambridge, Reino Unido.
El Dr. Klein se encuentra en el lado optimista, imagina que pronto los pacientes se someterán a pruebas de genoma completo para recopilar datos sobre puntuaciones de riesgo e incorporar el genoma completo en el expediente electrónico. A cierta edad, los médicos de atención primaria consultarían los datos para determinar el riesgo de la línea germinal del paciente de padecer una variedad de enfermedades.
"A los 45 años, si yo fuera un médico de atención primaria que atendiera a un hombre, consultaría la puntuación de riesgo poligénico sobre cáncer de próstata, y si los riesgos fueran bajos, le diría: 'Probablemente no necesites tu primer antígeno prostático hasta que tengas 50'", expresó el Dr. Klein. "Si su riesgo es alto, le diría: 'Hagamos un antígeno prostático de referencia ahora'".
Entonces tendríamos los datos para observar a estos pacientes un poco más de cerca, afirmó.
Moorthie, sin embargo, se muestra más reservada sobre el futuro de la puntuación de riesgo poligénico. "Abogo por un punto medio y digo que creo que tiene algún valor porque es un dato adicional", declaró. "Y puedo ver que tiene valor en ciertos escenarios, pero todavía no tenemos una idea clara de cuáles son y cuál es la mejor manera de utilizar y comunicar esta información".
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CRÉDITOS
Imagen principal: Dreamstime
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Citar este artículo: Predicción del riesgo de cáncer de próstata: ¿Están listas las puntuaciones de riesgo poligénico? - Medscape - 11 de sep de 2023.
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