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Hola, soy la Dra. Zaira Medina, grabando para Medscape en español y el día de hoy les voy a hablar sobre el tratamiento con anticuerpos monoclonales para enfermedad de Alzheimer, la cual representa la principal causa de demencia en el mundo.
En los últimos años nuestro conocimiento sobre las manifestaciones clínicas y la biología de la enfermedad de Alzheimer se han incrementado de forma significativa. Sabemos que el diagnóstico de demencia se establece cuando hay síntomas cognitivos o conductuales que interfieren con la funcionalidad, representan un cambio respecto con el nivel de funcionamiento previo, no se explican por delirium o trastorno psiquiátrico y el deterioro cognitivo se detecta y confirma con la historia clínica (incluyendo pruebas neuropsicológicas) y un informante.
Para el diagnóstico es necesario que el deterioro cognitivo incluya al menos dos de los siguientes dominios cognitivos: 1) incapacidad para adquirir y recordar nueva información; 2) alteraciones en el juicio; 3) disfunción visuoespacial; 4) deterioro en la función del lenguaje (leer, hablar o escribir), y 5) cambios en la personalidad o comportamiento, incluyendo agitación, alteraciones en la motivación e iniciativa, apatía, aislamiento social, comportamientos obsesivos o compulsivos y conductas socialmente inaceptables.
La enfermedad de Alzheimer es parte de un continuo de fenómenos clínicos y biológicos en el cual el diagnóstico de demencia es meramente clínico. Sin embargo, el uso de biomarcadores ha permitido diagnosticar enfermedad de Alzheimer en etapas tempranas, es decir, en la etapa de deterioro cognitivo leve secundario al trastorno.
La terapia inmunologíca en la enfermedad de Alzheimer
Fisiopatológicamente la enfermedad de Alzheimer se caracteriza por el depósito de placas de beta-amiloide y ovillos neurofibrilares en el cerebro acompañados de disfunción sináptica y neurodegeneración. El uso de terapia inmunológica se ha planteado como una estrategia desde hace varios años en este padecimiento.
En años recientes supimos de la controversial aprobación de aducanumab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra el beta-amiloide y en enero del presente año la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos sometió a una aprobación acelerada a lecanemab, otro anticuerpo monoclonal dirigido contra el beta-amiloide para modificar la evolución de la enfermedad de Alzheimer y en julio se cambió esta aprobación a un proceso normal.
Lecanemab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une con gran afinidad a las protofibrillas de beta-amiloide solubles que han mostrado ser más tóxicas para las neuronas que los monómeros o las fibrillas insolubles. El estudio mediante el cual se aprobó fue un ensayo clínico aleatorizado controlado con placebo e incluyó 1.795 pacientes con diagnóstico de enfermedad de Alzheimer temprana o deterioro cognitivo leve secundario a enfermedad de Alzheimer confirmado por biomarcadores (medición de beta-amiloide en líquido cefalorraquídeo o tomografía por emisión de positrones con beta-amiloide); 898 fueron asignados para recibir lecanemab a dosis de 10 mg/kg por vía intravenosa cada dos semanas.
El desenlace primario fue el cambio en el puntaje global de la escala CDR (Clinical Dementia Rating) después de 18 meses de seguimiento y como desenlace secundario se evaluó el cambio en la carga de amiloide en la tomografía por emisión de positrones medido en percentiles con florbetabén, florbetapir o flutemetamol.
El puntaje inicial de CDR-SB fue de aproximadamente 3,2 en el grupo de placebo y en el grupo de lecanemab el cambio promedio ajustado a partir del inicio de tratamiento en el puntaje de dicha escala fue de 1,21 en el grupo de lecanemab y de 1,66 en el grupo de placebo (diferencia: -0,45; IC 95%: -0,67 a -0,23; p <0,001) y en el subanálisis de tomografía por emisión de positrones con amiloide, incluyendo 698 pacientes, el nivel de amiloide basal fue de 77,92 percentiles en el grupo de lecanemab y de 75,03 en el grupo de placebo. El cambio promedio ajustado después de los 18 meses de seguimiento fue de -55,48 percentiles en el grupo de lecanemab y de 3,64 en el grupo de placebo (diferencia de -59,12 percentiles; IC 95%: -62,64 a -55,60; p <0,001).
Los efectos adversos graves ocurrieron en 14% de los participantes en el grupo de lecanemab y en 11,3% en el grupo de placebo y la mayoría tuvo efectos relacionados con la infusión. Las anormalidades por imagen relacionadas con amiloide (ARIA) subtipo edema (ARIA-E) se reportaron en 12,6% de quienes recibieron lecanemab y subtipo hemorragia (ARIA-H) en 17,3%.
De los pacientes que presentaron anormalidades por imagen relacionadas con amiloide subtipo edema, la mayoría fue de leve a moderada y asintomática (78%) durante los primeros 3 meses de tratamiento en 71% y se resolvió dentro de los 4 meses después de su detección en 81% de los casos. Solo 2,8% de los participantes en el grupo de lecanemab tuvo anormalidades por imagen relacionadas con amiloide subtipo edema sintomáticas y lo reportado con mayor frecuencia fue cefalea, alteraciones visuales y confusión.
La incidencia de macrohemorragias fue de 0,6% (n = 5) en el grupo de lecanemab. Las anormalidades por imagen relacionadas con amiloide, tanto subtipo edema como hemorragia, fueron menos frecuentes entre quienes no eran portadores del alelo apolipoproteína E4; por el contrario, fueron más frecuentes entre los homocigotos de este gen.
De igual forma se publicó de forma reciente el ensayo clínico realizado con donanemab, otro anticuerpo monoclonal tipo inmunoglobulina G1 dirigido contra el beta-amiloide insoluble modificado que mostró un beneficio clínico en un ensayo clínico aleatorizado de fase 3 con duración de 76 semanas para tratamiento de enfermedad de Alzheimer temprana o deterioro cognitivo leve secundario a esta; los pacientes recibieron dosis inicial de 700 mg durante las primeras tres dosis y 1.400 mg las dosis subsecuentes, se obtuvo un cambio de -0,144 puntos en la escala iADRS integrated Alzheimer Disease Rating Scale (iADRS) desde el basal hasta el final del estudio, después de 76 semanas de seguimiento.
El depósito del beta-amiloide es una de las estrategias de tratamiento en esta compleja enfermedad y recordemos que existen otros desenlaces, como los síntomas neuropsiquiátricos y la seguridad, para considerar en uso de estos fármacos en nuestros pacientes.
Muchas gracias por su atención, soy la Dra. Zaira Medina, grabando para Medscape en español.
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CRÉDITO
Imagen principal: Medscape
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Citar este artículo: ¿Qué hay de nuevo con los anticuerpos monoclonales para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer? - Medscape - 4 de sep de 2023.
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