Análisis de la victoria por decisión dividida de los fármacos biológicos para enfermedad pulmonar obstructiva crónica

Es difícil seguir el ritmo de la proliferación de anticuerpos monoclonales. Parece que cada día atiendo a un paciente que utiliza un nuevo fármaco cuyo nombre termina en "mab". Ese tipo de fármaco bloquea un receptor celular del que no he oído hablar y que está implicado en una cascada de interacciones en las que no había pensado desde la facultad de medicina. La alteración resultante reduce la carga de morbilidad de la enfermedad, por lo general con un gran costo para el sistema médico, el paciente o ambos. Hemos entrado de lleno en la era de la medicina de precisión. No basta con entender la enfermedad, también hay que conocer su expresión heterogénea para poder prescribir el -mab que se dirija al proceso biológico que ocasiona las variantes en el funcionamiento. Todas las enfermedades son, de hecho, síndromes. Esto no es malo, pero supone un reto.^[1]

Se ha aprobado una serie de -mabs para tratar el asma de fenotipo 2 alto o eosinofílica.^[1] Nos referimos a este grupo de -mabs genéricamente como biofármacos. El grupo incluye omalizumab, mepolizumab, dupilumab, benralizumab, reslizumab y tezepelumab. Si bien el mecanismo de acción varía ligeramente de un fármaco a otro, todos los biofármacos se dirigen a una rama específica del sistema inmunitario. La eficacia guarda una relación lineal con el recuento sérico de eosinófilos y hay pocas diferencias clínicas o farmacológicas entre unos y otros. Por supuesto, no existen comparaciones directas de la eficacia ni incentivos económicos para llevarlas a cabo.

Últimas investigaciones

Un nuevo ensayo controlado aleatorizado de dupilumab para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) viene a sumarse a la mencionada base de conocimientos de fármacos biológicos.^[2] Resulta que funciona siempre que se seleccione cuidadosamente a los pacientes. Los investigadores reclutaron a pacientes GOLD D (o E, según la versión de la Declaración GOLD que se utilice) en tratamiento triple mediante un solo inhalador (corticoesteroides inhalados/agonistas beta de acción prolongada/antagonistas muscarínicos de acción prolongada) con dos exacerbaciones moderadas o una exacerbación que requirió hospitalización en el último año. Los recuentos de eosinófilos en sangre eran >300 células/µl y había bronquitis crónica clínicamente manifiesta. Los criterios principales y múltiples secundarios mejoraron con dupilumab.

Es una buena noticia. He tratado a innumerables pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave que sufren exacerbaciones repetidas a pesar de mis esfuerzos por prevenirlas. Estos pacientes reciben corticoesteroides inhalados/agonistas beta de acción prolongada/antagonistas muscarínicos de acción prolongada y azitromicina o roflumilast y ocasionalmente ambos. Si bien todas las guías sobre enfermedad pulmonar obstructiva crónica conocidas proscriben el uso crónico de corticoesteroides orales, los he recetado repetidamente porque los beneficios de mantener a un paciente que no responde al tratamiento y con exacerbaciones fuera del hospital parecen superar los riesgos de los corticoesteroides orales. Estaría bien tener una opción mejor. Aunque en la facultad de Medicina nos enseñaron que eran inmutablemente distintas, todos los residentes de primer año de neumología saben que el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica comparten más similitudes que diferencias, por lo que tiene sentido que los tratamientos probados para el asma funcionen en algunos pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Sin embargo, el estudio de dupilumab debe situarse en su contexto. Estudios anteriores no han sido tan positivos. En 2017, dos ensayos controlados aleatorizados distintos mostraron que mepolizumab reducía la tasa anual de exacerbaciones moderadas o graves (criterio principal de valoración) en un ensayo, pero no en el otro.^[3] La interpretación se complica cuando se desglosa por intención de tratar frente a intención de tratar modificada y cuando se consideran los criterios secundarios. Sin entrar en detalles, este ensayo no inspira confianza, por lo que la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos denegó la aprobación de mepolizumab para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Un segundo ensayo controlado aleatorizado de benralizumab para este padecimiento fue publicado en 2019.^[4] Se requirió mucho menos esfuerzo cognitivo para interpretarlo; fue negativo. No se solicitó la aprobación de la FDA de Estados Unidos.

Al examinar los diseños de los tres ensayos controlados aleatorizados de fármacos biológicos para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, no pude encontrar diferencias importantes que pudieran explicar los resultados discordantes. El tamaño de la muestra y los criterios de inscripción eran similares. Como ya se ha dicho, no creo que los datos sobre biofármacos para el asma permitan predecir la eficacia en un paciente eosinofílico frente a otro, y supongo que lo mismo ocurriría con la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.^[5] En los tres ensayos se observó que se eliminaban los eosinófilos, por lo que las respuestas eran biológicamente equivalentes.

Principales conclusiones

Si el diseño de los ensayos y la farmacología no explican los resultados dispares, ¿cómo los explicamos? Y lo que es más importante, ¿cómo trasladamos estos ensayos a la práctica asistencial? Busqué una revisión o editorial de un científico-clínico más inteligente que yo para poder robarle sus ideas y expresarlas aquí como eufemismos pedantes. Me resultó curioso no encontrar ninguno. Una publicación reciente en American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine plantea que la respuesta se encuentra en el complejo entramado de subtipos de eosinófilos, pero no estoy cualificado para juzgar la veracidad de esta teoría del "fenotipo dentro de un fenotipo".^[6]

Por ahora, no se prescribirán biofármacos para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, al menos no por mi parte; se están haciendo más ensayos en esta enfermedad. Deberíamos tener resultados en los próximos años sobre tezepelumab, ese gran salvador que puede cubrir los fenotipos de asma no eosinofílica. Hasta entonces, seguiremos desafiando las guías con el uso anacrónico de corticoesteroides orales para el paciente con enfermedad pulmonar obstructiva crónica que se agrava a pesar del uso de corticoesteroides inhalados/agonistas beta de acción prolongada/antagonistas muscarínicos de acción prolongada, roflumilast y azitromicina.

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Citar este artículo: Análisis de la victoria por decisión dividida de los fármacos biológicos para enfermedad pulmonar obstructiva crónica - Medscape - 24 de jul de 2023.