"Para 2030, la tecnología de ARN mensajero va a ser dominante en la producción de vacunas", augura Moderna

BUENOS AIRES, ARG. La tecnología de ARN mensajero, popularizada de forma rutilante en el desarrollo de vacunas contra COVID-19, podría desplazar a las plataformas más tradicionales en la producción de muchas —pero no necesariamente la totalidad— de las fórmulas para otras enfermedades inmunoprevenibles, así como promete abrir enfoques terapéuticos innovadores contra diferentes afecciones crónicas, anticiparon un ejecutivo de Moderna y otros investigadores externos.

"Antes de 2030, las vacunas basadas en ARN mensajero van a ser las líderes, las plataformas dominantes, las vacunas dominantes", auguró el bioquímico cubano Rolando Pajón. Ph. D., director médico y científico de Moderna para Latinoamérica, durante un encuentro en esta ciudad con Medscape en español y un puñado de periodistas.

"En una imprenta puedes imprimir libros muy diferentes: de salud, de humanidades, de ciencia ficción o de autoayuda, lo que cambia son las letras. La tecnología de ARN es muy parecida porque, como una fábrica, podemos generar varios tipos de ARN mensajero, pero en sus letras va a llevar a distintos efectos. Y no digo que vayamos a resolver todos los problemas de salud, pero vamos a dar soluciones que van a cambiar muchas historias, tanto en la prevención de infecciones como en el tratamiento del cáncer y otras patologías crónicas", añadió.

El campo de las aplicaciones del ARN está experimentando un "crecimiento exponencial. Me atrevería a afirmar que, probablemente, las vacunas de ARN mensajero serán el tipo de vacuna predominante a corto o medio plazo", coincidió en diálogo con Medscape es español Lourdes Ruiz Desviat, Ph.D., catedrática de bioquímica y biología molecular de la Universidad Autónoma de Madrid y directora del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, ambos en Madrid, España.

Según un análisis de Global Market Estimates, el mercado global de vacunas de ARN mensajero se va a expandir a una tasa de crecimiento anual compuesto de 13,03% entre 2023 y 2028. Y una proyección de la consultora Grand View Research estima que solo la mitad del mercado de la tecnología de ARN mensajero en Estados Unidos estará representada en 2030 por vacunas preventivas, mientras el resto se lo repartirán las vacunas y los fármacos con fines terapéuticos.

Ventajas distintivas

Las vacunas tradicionales generalmente se basan en patógenos vivos atenuados que provocan una respuesta inmune en las células huésped, aunque existe el riesgo de que puedan revertirse a una forma virulenta, lo cual amenaza en particular a las personas inmunocomprometidas. Además, el proceso de producción es costoso y requiere mucho tiempo.

Otras vacunas utilizan células enteras inactivadas o fragmentos (subunidades) del patógeno obtenidos de cultivos celulares, aunque suelen necesitar adyuvantes y son menos efectivas para inducir una respuesta inmune celular.^[1] En el caso de las de vector viral, que transportan información genética a las células del cuerpo para fabricar proteínas inmunogénicas a través de un virus inocuo, pueden enfrentar una respuesta inmunológica dirigida contra el mismo vector.

Las plataformas de ARN mensajero, cuyo potencial para la producción de vacunas se estableció a partir de 1990 en estudios en roedores, parecen circunvalar muchas de estas barreras de una forma más rápida, económica, simple, elegante y eficiente.^[2]

La clave es determinar, para cada infección que se pretende prevenir, la proteína del agente microbiano o tumor que tiene los epítopos más inmunogénicos —o para otras enfermedades crónicas no transmisibles, la proteína que cumple una determinada función biológica crítica. Y luego transmitir las instrucciones para su fabricación en la secuencia genética del ARN mensajero.

"Pones el ARN mensajero en las células [del huésped], y media hora más tarde ya están produciendo la proteína", señaló a Technology Review la bioquímica Katalin Karikó, Ph.D., vicepresidenta sénior de BioNTech, profesora adjunta de neurocirugía en la University of Pennsylvania, en Filadelfia, Estados Unidos y pionera en el desarrollo de vacunas de ARN mensajero.

Un factor trascendente que posibilitó la aplicación efectiva de las vacunas de ARN mensajero en la clínica ha sido el desarrollo de nanopartículas lipídicas o diminutos paquetes lipídicos que protegen al ARN mensajero de la degradación rápida y lo transportan intacto al citosol de las células. "Incluso ahora se está trabajando en desarrollar nanopartículas lipídicas más eficientes y que produzcan menos efectos secundarios, tales como la fiebre, el malestar y el dolor que experimentaron muchos pacientes que recibieron las vacunas contra COVID-19", señaló Ruiz Desviat,

La tecnología de ARN mensajero "es algo muy novedoso y, no sé si para 2030, pero, en lo que viene, va a tener un rol dominante en el desarrollo de vacunas, anticuerpos monoclonales y medicamentos contra el cáncer", dijo a Medscape en español el Dr. Gonzalo Pérez Marc, maestro en bioética y en economía y gestión sanitaria, pediatra, docente de la Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires y director general de Equipo Ciencia, en Buenos Aires. En los últimos años, el Dr. Pérez Marc fue investigador en varios ensayos clínicos con candidatos vacunales basados en ARN mensajero de Pfizer/BioNTech y Moderna, aportando con su centro cerca de 10.000 participantes solo para dos de esos estudios.

"Una gran ventaja de la tecnología de ARN mensajero es que, si conoces la proteína y tienes la secuencia adecuada, el antígeno va a ser exactamente el que quieres. No estás creando algo desde afuera y lo estás metiendo, no estas metiendo algo parecido, no estás inactivando... realmente estás incluyendo una información genética que va a entrar rápidamente, va a generar la proteína —sin incorporarse al ADN del núcleo de la célula— y luego se va a disolver", destacó el Dr. Pérez Marc, quien también es jefe de Docencia e Investigación de la Unidad Materno-Infantil del Hospital Militar Central, en Buenos Aires.

"Por otra parte, no se requiere para su manufactura grandes biorreactores y es fácil de readaptar: una que vez que se dispone de la cadena principal [de nucleótidos], después de cambia en función de las mutaciones de las variantes. Es de rápida reproducción. Y se convierte así también en una tecnología muy tentadora para investigar y generar respuestas rápidas frente a futuras pandemias de virus que pasen de animales a los humanos", añadió el Dr. Pérez Marc.

En su libro Elegimos ir a la Luna, Albert Bourla, doctor en medicina veterinaria y director ejecutivo de Pfizer, cuenta que, en el inicio de la pandemia de COVID-19, el director de Investigación y Desarrollo de la compañía (Dr. Mikael Dolsten) le explicó por qué la tecnología de ARN mensajero era "ideal para algo como esto": "Es rápida y se puede editar con poco tiempo para obtener actualizaciones y dosis de refuerzos. Los adenovirus u otras tecnologías de vectores virales podrían entrañar dificultades con la dosis de refuerzo, puesto que el sistema inmunitario creará anticuerpos no solo contra el coronavirus, sino también contra el adenovirus".

Aunque no había antecedentes de un desarrollo en el mercado con esa plataforma, el ejecutivo reflexionó y decidió jugarse un pleno.  La historia es conocida. "Si bien las vacunas de ARN mensajero no son una varita mágica que sirva para cualquier epidemia o pandemia futura, en esta pandemia contribuyeron literalmente a salvar el mundo", sentenció Bourla.

"El enemigo es el tiempo"

La velocidad con que se pueden diseñar o actualizar candidatos a vacunas de ARN mensajero es difícil de subestimar. Una nota en el Oregon Health News Blog la bautizó como una tecnología plug and play (conectar y usar). En el caso de COVID-19. Moderna comenzó los ensayos clínicos apenas 65 días después de que se revelara públicamente el genoma del SARS-CoV-2.

"¿Cuál es la definición de éxito? Para nosotros, que los pacientes reciban la vacuna o el tratamiento para disminuir el sufrimiento y mejorar la calidad de vida. Y el principal reto que tenemos es el tiempo, que es un enemigo formidable", dijo Pajón.

Y agregó: "Al trabajar como compañía con una sola plataforma, eliminamos otros riesgos: si el virus inactivado va a funcionar o no, si es seguro o no. Si pruebas que tu vacuna es segura, tampoco después deberás gastar billones de dólares para hacer fábricas. Nosotros quitamos todas esas variables. Pensamos que esta visión de plataforma no va a resolver todas las enfermedades, pero, donde podemos impactar, lo podemos hacer más rápido que nadie. Ahí es donde está el verdadero valor de la solución que traemos: que la podemos traer antes, que podemos mejorar nuestras vidas antes".

Antes de radicarse en Estados Unidos en 2007, Pajón trabajó durante más de 7 años en un programa de vacunas contra la meningitis del Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología (CIGB) de La Habana, Cuba, la institución que luego desarrollaría (entre otras) las vacunas Abdala y Soberana contra COVID-19. Pero cuando se incorporó a Moderna, en 2018, lo hizo convencido de que las vacunas de ARN mensajero eran el futuro.

El año pasado estimaron que cada miembro de la compañía había salvado cerca de 30.000 vidas (por la vacuna contra COVID-19), pero que la cifra sin dudas crecerá: en el portafolio tienen proyectos en distintas fases de desarrollo de vacunas contra el virus sincicial respiratorio, la influenza, la enfermedad de Lyme, el citomegalovirus, el virus de Epstein-Barr, la varicela y el virus de inmunodeficiencia humana; también avanzan en vacunas terapéuticas personalizadas para el melanoma y terapias para la fibrosis quística, la acidemia propiónica, la esclerosis múltiple y hasta la regeneración cardíaca después de un episodio de isquemia. Asimismo, Pajón visualiza para los próximos años una vacuna "panrespiratoria" que, en una sola aplicación o "pinchazo", podría proteger del virus sincicial respiratorio, la influenza estacional y COVID-19. 

En tanto, BioNTech y decenas compañías y laboratorios también se pusieron en marcha en la búsqueda de vacunas de ARN mensajero contra zika, malaria, herpes zóster, tuberculosis y cáncer de páncreas, entre otras.

Las promesas se montan también sobre el impulso que dio la pandemia a los ensayos clínicos secuenciales o con fases clínicas superpuestas, que ha acelerado la aprobación y lanzamiento de productos.  Y en la flexibilidad de la tecnología que vuelve menos "catastrófico" un traspié en fases avanzadas de la investigación, tal como ocurrió meses atrás con un esquema de dos vacunas preventivas para el virus de inmunodeficiencia humana. "Si falla un candidato vacunal de ARN mensajero en un estudio no hay que esperar 10 años para probar una nueva versión, sino 6 meses o 1 año", insistió Pajón.

"Difícilmente reemplace en pocos años a las otras plataformas"

Pero otros expertos se muestran más cautos. "La tecnología de ARN mensajero es una plataforma muy versátil que acorta los tiempos y, en el futuro, también bajará los costos de producción. Pero es muy prematuro todavía para determinar que vaya a ser la plataforma predominante. Lo que me imagino para el corto y mediano plazo es que varias plataformas convivan y que las de ARN mensajero van a ir ganando cada vez más espacio, pero difícilmente en pocos años vayan a reemplazar a todas las otras plataformas", dijo a Medscape en español el ingeniero Fernando Lobos, director de Desarrollo de Negocios de Sinergium Biotech, la compañía argentina de desarrollo y producción de vacunas que junto a una institución brasileña fue seleccionada por la Organización Panamericana de la Salud (OPS) en septiembre de 2021 para fabricar vacunas de ARN mensajero para la región.

Lobos, cuya empresa ya desarrolla y comercializa vacunas contra el virus papiloma humano, la influenza y el neumococo, afirmó que hay muchas otras plataformas más viejas que están bien probadas y "funcionan muy bien. De hecho, hay vacunas para ciertas enfermedades que quizás seguirán siendo más fáciles de producir o seguirán generando una mejor respuesta inmune que las basadas en la tecnología de ARN mensajero".

Hay vacunas "altamente eficaces con plataformas no tan novedosas que funcionan excelentemente bien, como neumococo, meningococo, rotavirus, sarampión, triple viral, triple bacteriana del adulto y polio", coincidió en ese aspecto el Dr. Pérez Marc, quien también expresó que existen cuestiones de mercado que orientan la selección de aquellas enfermedades a las que las compañías destinan una mayor inversión para intentar prevenir o tratar.

"No necesariamente la mejor vacuna es la más eficaz. Lo que salva vidas no son las vacunas, son las vacunaciones. El acceso a las vacunas es un gran problema a nivel mundial", resumió.

Una barrera logística de las primeras vacunas de ARN mensajero, que compañías como Moderna, Pfizer y BioNTech trabajan para abordar y que también influye en el acceso, es que son las más sensibles a la temperatura y requieren de ultrafrío para su conservación. "Para nuestra segunda generación de vacunas contra COVID-19, tenemos un candidato vacunal más estable (mRNA-1283) que no requiere ser guardado a menos 20 °C, sino que puede guardarse en refrigerador, que es lo que tienen la inmensa mayoría de los vacunatorios. Y eso va a hacer que sea una vacuna más disponible para la población", prometió Pajón.

También existen otros desafíos o eventuales complicaciones en el horizonte. Todavía es una tecnología "que conocemos hace muy poquito funcionando en vacunas eficaces", admitió el Dr. Pérez Marc. Un microorganismo dado puede tener mayor capacidad de escape de la anticipada. Existen rutas biológicas específicas que pueden interferir con la distribución y traducción del ARN mensajero. Y determinados tejidos a los que resulta más difícil acceder.

Karikó reconoció una de esas dificultades cuando El País de España le preguntó en una reciente entrevista sobre las posibilidades de usar esta tecnología en tratamientos contra afecciones neurológicas: "El problema con el ARN mensajero es que no importa qué tan bien lo envuelvas y encapsules, es muy difícil que atraviese diferentes tejidos, diferentes capas de células. Tan pronto como encuentra una célula, la captura, lee sus instrucciones y fabrica una proteína con ellas. Por eso es muy útil cuando se necesita secretar una determinada proteína, como la espiga del coronavirus. Pero si estás tratando de reemplazar una proteína que ya está allí, el ARN no puede ayudar. Hicimos la prueba introduciéndolo en el líquido cefalorraquídeo de ratones y vimos que el ARN mensajero nunca llegaba a las neuronas. Es difícil llevar el tratamiento a neuronas amenazadas por el alzhéimer o la enfermedad de Parkinson".

Pero Karikó, como tantos científicos y médicos entusiastas que trabajan en este terreno, se niegan a pronunciar la palabra "imposible". "No digo que no se pueda [tratar enfermedades neurológicas], pero se necesita mucha investigación", se atajó.

Pajón, Ph.D., trabaja en Moderna y el Ing. Lobos en Sinergiun Biotech. El Dr. Pérez Marc ha conducido investigaciones clínicas financiadas por compañías productoras de vacunas de ARN mensajero (Moderna y Pfizer) y vacunas que usan otras plataformas. Ruiz Desviat declaró no tener conflictos de interés económico pertinentes.

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CREDITOS:
Imagen principal: Dreamstime
Figura 2: Lourdes Ruiz Desviat
Figura 3: Lasker Foundation
Figura 4: Equipo Ciencia
Figura 5: Fernando Lobos

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Citar este artículo: "Para 2030, la tecnología de ARN mensajero va a ser dominante en la producción de vacunas", augura Moderna - Medscape - 12 de jun de 2023.