La predisposición genética a padecer la enfermedad de Alzheimer se ha asociado a un mayor riesgo de epilepsia y viceversa, según muestran los resultados de un amplio estudio de asociación del genoma completo.[1]
"Nuestra investigación reveló que no solo las personas con enfermedad de Alzheimer eran más propensas a desarrollar epilepsia, sino que también las que padecen epilepsia focal, que representa más de la mitad de todos los casos, eran más propensas a desarrollar enfermedad de Alzheimer", declaró en un comunicado de prensa la investigadora del estudio, Dra. Jiali Pu, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Zhejiang, en Hangzhou, China.
"Deberían hacerse más esfuerzos para detectar convulsiones en personas con enfermedad de Alzheimer y para comprender su impacto en quienes padecen estas dos difíciles afecciones", añadió la Dra. Pu.
El estudio fue publicado en versión electrónica el 24 de mayo en Neurology.[1]
Ciclo vicioso
"La evidencia acumulada indica una estrecha asociación entre la enfermedad de Alzheimer y las epilepsias", y estudios preclínicos señalan un "círculo vicioso" entre ambas, afirmaron los investigadores.
El beta-amiloide ha demostrado un potencial epileptógeno, incluso en fases tempranas de la cascada amiloide. Por otra parte, la actividad epileptiforme y la hiperexcitabilidad crónica pueden favorecer los depósitos de placa amiloide y la hiperfosforilación de tau.
Los estudios en humanos han apuntado a una asociación bidireccional de la epilepsia con la enfermedad de Alzheimer. Dada esta estrecha relación, los investigadores indicaron que es "esencial comprobar una verdadera asociación causal, ya que tal asociación indicaría una causa potencialmente modificable o una consecuencia previa poco reconocida de la enfermedad de Alzheimer".
Los investigadores eligieron la metodología de aleatorización mendeliana porque "minimiza varias limitaciones inherentes a los estudios de observación habituales, como los factores de confusión no observados y la causalidad inversa".
En el presente estudio se utilizó el análisis de aleatorización mendeliana de dos muestras, para probar las hipótesis de que la enfermedad de Alzheimer impulsa la epilepsia y viceversa. Los investigadores también estudiaron la asociación entre los marcadores del líquido cefalorraquídeo genéticamente predichos de la enfermedad de Alzheimer (amiloide-beta 42 y pTau) y la epilepsia.
"Nueva evidencia"
Los investigadores se basaron en las estadísticas resumidas del estudio de asociación del genoma completo para epilepsia y subtipos del Consorcio sobre Epilepsias Complejas de la International League Against Epilepsy (n = 15.212 casos y 29.677 controles). Las categorías fenotípicas incluían epilepsia generalizada genética, epilepsia focal (esclerosis focal, lesión distinta de la esclerosis hipocámpica, lesión negativa y no especificada) y epilepsia no clasificada.
También se basaron en datos de un metanálisis de estudio de asociación del genoma completo de la enfermedad de Alzheimer, que incluía pacientes con esta enfermedad y casos indirectos, es decir, personas con antecedentes familiares de enfermedad de Alzheimer (n = 111.325 casos y casos indirectos y 667.663 controles). Para replicar los resultados positivos, utilizaron un conjunto de datos de estudio de asociación del genoma completo anterior que solo incluía casos de enfermedad de Alzheimer de aparición tardía.
Los predictores genéticos de los marcadores de enfermedad de Alzheimer en el líquido cefalorraquídeo se obtuvieron del Biobanco Europeo de Alzheimer y Demencia (n = 13.116 individuos de ascendencia europea).
La predisposición genética a la enfermedad de Alzheimer se asoció con un mayor riesgo de esclerosis hipocámpica focal (odds ratio: 1,013; intervalo de confianza [IC] de 95%: 1,004 a 1,022; p = 0,004), un hallazgo que se repitió en los análisis de sensibilidad.
La enfermedad de Alzheimer también se asoció con un riesgo elevado de epilepsia generalizada (OR: 1,053; IC 95%: 1,003 a 1,105; p = 0,038), con análisis de sensibilidad que arrojaron estimaciones similares en magnitud y dirección.
El análisis prospectivo (el efecto de la epilepsia sobre la enfermedad de Alzheimer) mostró un efecto significativo de la esclerosis hipocámpica focal sobre la enfermedad de Alzheimer (OR: 3,994; IC 95%: 1,172 a 13,613; p = 0,027). Cuando los investigadores intentaron replicar este hallazgo utilizando los otros conjuntos de datos, el efecto estimado no fue significativo y, de hecho, fue en la dirección opuesta (p = 0,252).
La disminución predicha genéticamente del amiloide-beta 42 en el líquido cefalorraquídeo se asoció con un mayor riesgo de epilepsia generalizada (β = 0,090; IC 95%: 0,022 ~ 0,158; p = 0,010), con estimaciones similares en los análisis de sensibilidad.
No hubo efectos significativos de la epilepsia sobre los biomarcadores del líquido cefalorraquídeo.
Una limitación del estudio es que los participantes eran de ascendencia europea, por lo que los resultados pueden no ser generalizables a otras poblaciones.
Los autores concluyeron que han aportado "nuevas pruebas de que la enfermedad de Alzheimer está relacionada causalmente con la epilepsia generalizada y la epilepsia focal con esclerosis del hipocampo".
Nomenclatura confusa
En su comentario para Medscape Noticias Médicas, Percy Griffin, Ph. D., director de compromiso científico de la Alzheimer's Association, lo calificó de "trabajo interesante, sugerente de posibles estrategias de tratamiento y prevención que puede valer la pena seguir".
Sin embargo, "no tiene implicaciones clínicas inmediatas hasta que se replique y confirme en poblaciones de estudio adicionales y más representativas", señaló Griffin, quien no participó en el estudio. Apuntó que en ensayos actuales se están investigando medicamentos anticonvulsivos como posibles tratamientos para la enfermedad de Alzheimer.
En su comentario para Medscape Noticias Médicas, la Dra. Jacqueline French, catedrática de neurología del Centro Integral de Epilepsia de la New York University (NYU), en Nueva York, Estados Unidos, también expresó sus inquietudes en relación con el estudio.
"En la sección de 'discusión', los autores dicen que la epilepsia generalizada 'se ha observado en 15% a 40% de los pacientes con Alzheimer en varias etapas de la enfermedad', pero esto es incorrecto", observó la Dra. French, jefa de la oficina médica y de innovación de la Epilepsy Foundation of America, quien no participó en el estudio.
Explicó que existe una diferencia entre "crisis generalizadas", es decir, crisis tónico-clónicas, que ahora se denominan "focales-bilaterales" o "tónico-clónicas bilaterales", y "epilepsia generalizada", que es idiopática y rara vez se presenta en edades tardías, como cuando una persona puede desarrollar enfermedad de Alzheimer.
"La mayoría de las convulsiones que se presentan en las personas con Alzheimer son focales, no generalizadas, y no ocurre 'epilepsia generalizada'", explicó.
Está de acuerdo con que existe una posible relación bidireccional entre la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis hipocámpica focal, "lo que tiene más sentido".
Sin embargo, según la Dra. French, el mensaje que el estudio transmite a los pacientes epilépticos no es que van a desarrollar enfermedad de Alzheimer.
Por otro lado, las personas con enfermedad de Alzheimer "tienen cerebros más hiperexcitables, lo que es un factor de riesgo para las convulsiones, y hay algunos datos que indican que las personas con enfermedad de Alzheimer tienen un mayor riesgo de epilepsia focal, pero es poco probable que provenga de una predisposición genética", finalizó.
Este estudio ha contado con el apoyo de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China y del Programa Clave de Investigación y Desarrollo de la provincia de Zhejiang. Los autores, Griffin y la Dra. French han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.
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CRÉDITO
Imagen principal: Korn Vitthayanukarun | Dreamstime.com
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Citar este artículo: Relacionan el riesgo de Alzheimer con un mayor riesgo de epilepsia y viceversa - Medscape - 8 de jun de 2023.
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