WASHINGTON, USA. Abrocitinib demostró un perfil de efectos adversos aceptable a largo plazo en adolescentes con dermatitis atópica moderada o grave en un análisis integrado de efectos adversos de 635 adolescentes y más de 1.000 años-paciente de exposición, informó el Dr. Lawrence F. Eichenfield en el Congreso Anual Revolutionizing Atopic Dermatitis (RAD) de 2023.
En marzo de 2023, la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos aprobó el inhibidor oral de la cinasa Janus 1 (JAK1) para el tratamiento de adolescentes de 12 a 17 años con dermatitis atópica moderada o grave rebelde a tratamiento, una indicación ampliada a partir de la aprobación en adultos en 2022.
En el nuevo análisis se evaluaron los datos de los pacientes que participaron en los ensayos clínicos de fase 3 de JADE (MONO-1, MONO-2, TEEN y REGIMEN) y que posteriormente se inscribieron en el ensayo de extensión de fase 3 que se está realizando en la actualidad, JADE EXTEND. En comparación con un análisis post hoc anterior en el que los pacientes adolescentes tenían aproximadamente 1 año de exposición, este análisis actualizado incluye una parte considerable de pacientes con más de 96 semanas de exposición.
"Estamos empezando a obtener buenas cifras de adolescentes que han tenido unos 2 años de exposición", afirmó el Dr. Eichenfield, profesor de dermatología y pediatría y vicepresidente del departamento de dermatología de la University of California en San Diego, Estados Unidos, durante una sesión.
Con un corte de datos para este análisis en septiembre de 2021, "no hemos observado efectos adversos adicionales a largo plazo" con exposiciones más prolongadas, dijo. Además, "no hubo preocupaciones por efectos adversos únicos en los adolescentes, en comparación con los hallazgos observados en un análisis integrado de efectos adversos utilizando el mismo corte de datos en el que la mayoría de los pacientes eran adultos".
El análisis en adultos abarcó 3.802 pacientes con más de 5.000 años-paciente de exposición, y se presentó en marzo en el Congreso Anual de la American Academy of Dermatology (AAD) de 2023.
También se presentó un estudio de efectos adversos a largo plazo de upadacitinib, el otro inhibidor de cinasa Janus 1 aprobado para adolescentes con dermatitis atópica (aprobado por la FDA de Estados Unidos tanto para adolescentes como para adultos con dermatitis atópica moderada o grave en 2022). El nuevo análisis contempla la exposición de hasta 4 años y no muestra "empeoramiento o acumulación de efectos adversos", en comparación con los datos de 1 año, informó el Dr. Christopher G. Bunick, Ph. D., del departamento de dermatología y el programa de biomedicina traslacional de la Yale University, en New Haven, Estados Unidos.
Abrocitinib en adolescentes
Para el análisis de efectos adversos de abrocitinib, los datos se agruparon en dos cohortes: una de 490 adolescentes con dosis constante que recibieron la misma dosis (200 mg o 100 mg) durante todo el curso de los ensayos JADE de calificación (QCT), y otra de 145 adolescentes con dosis variable que recibieron diferentes dosis (200 mg o 100 mg) durante el ensayo JADE REGIMEN de calificación.
La duración de la exposición fue de 96 semanas o más en 37% a 38% de la cohorte de dosis constante y en 68% de la cohorte de dosis variable.
En la cohorte de dosis constantes, se presentaron efectos adversos en 243 (84%) y 153 (76%) de los pacientes que recibieron dosis de 200 mg y 100 mg, respectivamente. Las tasas de incidencia de efectos adversos graves fueron de 5,87 por 100 años-paciente con una u otra dosis, y las tasas de efectos adversos que condujeron a la interrupción del estudio fueron de 6,96/100 años-paciente para la dosis de 200 mg y de 5,13/100 años-paciente para la dosis de 100 mg.
"No se observó una relación dosis-respuesta significativa en cuanto a efectos adversos graves, o efectos adversos que condujeran a la interrupción, o efectos adversos de especial interés", afirmó el Dr. Eichenfield, también jefe de dermatología pediátrica y adolescente del Rady Children's Hospital de San Diego, Estados Unidos.
Las tasas de incidencia de efectos adversos de especial interés fueron 1,84/100 años-paciente y 1,28/100 años-paciente para infecciones graves; 2,11/100 años-paciente y 1,62/100 años-paciente para todas las infecciones por herpes zóster; y 0,69/100 años-paciente y 0,32/100 años-paciente para infecciones oportunistas por herpes zóster en los grupos que recibieron dosis de 200 mg y 100 mg, respectivamente.
"Aparte del herpes zóster, no se observaron infecciones oportunistas ni casos de tuberculosis. Hubo una tromboembolia venosa no mortal en un adolescente que tenía un antecedente familiar muy fuerte de embolia pulmonar, un desprendimiento de retina [con un diagnóstico simultáneo de cataratas y de foliculitis de la ceja izquierda] y ningún caso de cáncer de piel no melanoma u otros tumores malignos, eventos cardiovasculares adversos mayores o muertes", destacó. El caso de tromboembolia se notificó en el análisis post hoc anterior.
En la cohorte de dosis variable, los datos fueron similares, señaló el Dr. Eichenfield. Las tasas de incidencia de efectos adversos graves, efectos adversos que motivaron la retirada del estudio y efectos adversos de especial interés coincidieron con las de la otra cohorte. Tampoco se notificaron casos de tuberculosis u otras infecciones oportunistas (excluido el herpes zóster), ni casos de cáncer de piel no melanoma u otras neoplasias malignas, eventos cardiovasculares adversos mayores o muerte. En esta cohorte, no hubo informes de tromboembolia venosa.
Upadacitinib en adolescentes y adultos
En el nuevo análisis se examinaron hasta 4 años de tratamiento con upadacitinib en casi 2.700 adolescentes y adultos, y más de 6.200 años-paciente, utilizando datos integrados de tres estudios fundamentales para el registro de fase 3 en curso: Measure Up 1, Measure Up 2 y AD Up. De estos pacientes, 539 eran adolescentes, especificó el Dr. Bunick tras el congreso.
En los estudios Measure Up, los pacientes fueron aleatorizados 1:1:1 para recibir una dosis de 15 mg, una dosis de 30 mg o placebo una vez al día. En AD Up, los pacientes de cada grupo recibieron corticoesteroides tópicos concomitantes. En la semana 16, los pacientes que recibieron el fármaco continuaron con el tratamiento asignado durante el periodo de extensión con enmascaramiento en curso, y los que recibieron placebo fueron realeatorizados a upadacitinib en dosis de 15 mg o 30 mg.
Las tasas de efectos adversos ajustados a la exposición que dieron lugar a la interrupción del tratamiento fueron de 4,1/100 años-paciente y 4,7/100 años-paciente para aquellos que recibieron 15 mg y 30 mg, respectivamente, y las tasas de efectos adversos graves fueron de 6,5/100 años-paciente y 7,5/100 años-paciente, informó el Dr. Bunick. Hubo tres muertes en el grupo tratado con 30 mg, todas relacionadas con COVID-19 y ocurrieron en adultos con factores de riesgo cardiovascular.
Las tasas de incidencia de efectos adversos de especial interés fueron similares a las de un análisis previo de 1 año. La tasa de infecciones graves por 100 años-paciente, por ejemplo, fue de 2,3 y 2,8 en los grupos de 15 mg y 30 mg, respectivamente, en comparación con 2,2 y 2,8 en el análisis de 1 año.
La tasa de infecciones oportunistas, incluido el eccema herpético (y excluidas la tuberculosis y el herpes zóster), experimentó un ligero aumento en el nuevo análisis hasta situarse en 2,4/100 años-paciente con la dosis de 30 mg. Otras tasas de eventos, tanto en dosis como en duración, fueron inferiores a 0,1/100 años-paciente para la tuberculosis activa; 0,3-0,4/100 años-paciente para el cáncer de piel no melanoma, y 0,1/100 años-paciente o menos para otras neoplasias malignas, eventos cardiovasculares adversos mayores y tromboembolia venosa. El herpes zóster presentó la mayor tasa de efectos adversos en los análisis a 1 y a 4 años, de entre 3,1/100 años-paciente y 5,8/100 años-paciente, informó el Dr. Bunick.
Las tasas de efectos adversos en adolescentes y adultos "muestran coherencia y son muy bajas", afirmó el Dr. Bunick. A los 4 años, no se identificaron nuevos riesgos de efectos adversos.
"Cuantos más datos... mejor"
Los datos sobre los efectos adversos de los nuevos medicamentos en niños y adolescentes son siempre importantes, y con los inhibidores sistémicos de cinasa Janus en particular, "cuantos más datos podamos acumular de pacientes más jóvenes con dermatitis atópica... mejor", afirmó el Dr. Robert Sidbury, maestro en salud pública, profesor del departamento de pediatría de la University of Washington, jefe de la división de dermatología del Seattle Children's Hospital, en Seattle, Estados Unidos, a quien se le pidió que comentara los dos estudios.
Los dermatólogos se han consolado con el hecho de que la "desalentadora" advertencia en recuadro sobre los inhibidores de la cinasa Janus "se generó en una población muy diferente de la que generalmente nos proponemos tratar, desde luego cuando hablamos de niños y adolescentes", dijo el Dr. Sidbury, quien no participó en ninguno de los nuevos análisis de efectos adversos.
El aviso de advertencia en recuadro de los inhibidores de la cinasa Janus "refleja un estudio sobre tofacitinib ―un inhibidor de la cinasa Janus diferente con posiblemente más riesgo de efectos adversos― en adultos mayores de 50 años con artritis reumatoide y múltiples factores de riesgo de comorbilidades incluidos en el aviso de advertencia", dijo.
"Esto permite a los dermatólogos concluir razonablemente que la advertencia en el recuadro ―aunque es fundamental comentarla y tenerla en cuenta en cada paciente― es probablemente menos preocupante de lo que de otro modo podría implicar".
Con más experiencia de los pacientes, "nuestra evaluación del riesgo y de la 'legitimidad' de la advertencia en el recuadro en nuestra población de pacientes se basa más en la evidencia que en la extrapolación", continuó el Dr. Sidbury.
Los dos estudios señalados, anotó, "detallan una experiencia que no está exenta de efectos adversos ―aún no he encontrado ese fármaco―, pero es un perfil aceptable teniendo en cuenta los sólidos resultados de eficacia que acompañan".
El análisis de efectos adversos de abrocitinib fue patrocinado por Pfizer. En cuanto al estudio del upadacitinib, AbbVie contribuyó al diseño del análisis de efectos adversos y participó en la recolección de datos. Según el resumen del estudio, los autores no recibieron honorarios ni pagos. El Dr. Eichenfield es consultor o miembro del consejo asesor de Pfizer y otras empresas, y ha formado parte de la oficina de conferenciantes o ha recibido honorarios de Pfizer y otras empresas. El Dr. Sidbury declaró ser consultor o miembro del consejo asesor de Lilly y Leo y formar parte de la oficina de conferenciantes y recibir honorarios de Beiersdorf. Todos declararon recibir becas o apoyo a la investigación por parte de varias empresas.
Este artículo fue publicado originalmente en MDedge.com, parte de la Red Profesional de Medscape.
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CRÉDITO
Imagen principal: Moment/Getty Images
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Citar este artículo: Efectos adversos de los inhibidores de cinasa Janus en adolescentes con dermatitis atópica - Medscape - 7 de jun de 2023.
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