Primer ensayo con un anticuerpo que retira los depósitos cardiacos de amiloide

MADRID, ESP. Un equipo español ha liderado el primer ensayo clínico internacional con un anticuerpo humano recombinante, con buena seguridad en su fase 1, que consigue retirar los depósitos proteicos ya establecidos en la amiloidosis cardiaca por transtirretina (TTR), enfermedad progresiva y mortal causada por un mal plegamiento de dicha proteína.^[1]

La patología se caracteriza por depósito de la proteína amiloide en el corazón, lo que engrosa el miocardio (síndrome del corazón rígido) y conduce a una insuficiencia cardiaca, que puede tener un origen genético o bien estar causado por la edad y en general su pronóstico es malo con una sobrevida media de los pacientes sin tratamiento de solo 3 años. De continuar con los resultados positivos del estudio, publicado en The New England Journal of Medicine, se puede cambiar radicalmente el escenario para los pacientes afectados por esta enfermedad.

El Dr. Pablo García-Pavía, jefe de Cardiopatías Familiares del Hospital Universitario Puerta de Hierro de Madrid y miembro del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), que participó en el Congreso de la Heart Failure Association de la European Society of Cardiology (HFA-ESC) celebrado en Praga, República Checa, comentó los resultados de este primer ensayo clínico con un fármaco retirador de amiloide para la amiloidosis cardiaca por transtirretina.

No tan infrecuente en los adultos mayores

El Dr. García-Pavía manifestó a Medscape en español: "La amiloidosis cardiaca por transtirretina no es una enfermedad tan infrecuente como parece, ya que en los últimos años se ha evidenciado que es responsable de un porcentaje importante de pacientes mayores de 65 años que padecen patologías cardiovasculares frecuentes, como insuficiencia cardiaca con fracción de eyección del ventrículo izquierdo preservada, estenosis aórtica grave o miocardiopatía hipertrófica. De las dos primeras hay múltiples estudios que sitúan a la amiloidosis cardiaca por transtirretina presente en 10% a 15% de los casos".

El especialista, líder del documento sobre diagnóstico y tratamiento de la amiloidosis cardiaca de la European Society of Cardiology (ESC), que contiene las recomendaciones que se siguen a nivel mundial para el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad, es considerado uno de los mayores expertos mundiales en esta.

Red europea de referencia

Desde 2013 la Unidad de Cardiopatías Familiares del Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda se conoce como Unidad de Referencia del Sistema Nacional de Salud para el manejo y tratamiento de pacientes con cardiopatías de origen genético, la cual en 2017 también fue designada centro de referencia europeo para enfermedades cardiacas raras al integrarse en una de las 23 Redes Europeas de referencia de la Comisión Europea, refleja la web del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares.

La Dra. Sonia Mirabet Pérez, presidenta electa de la Asociación de Insuficiencia Cardiaca de la Sociedad Española de Cardiología, especialista ajena al estudio, indicó a Medscape en español: "Este estudio sobre la amiloidosis cardiaca por transtirretina es una entidad que se acompaña de una elevada mortalidad y de una gran limitación de la calidad de vida de los pacientes, con síntomas de insuficiencia cardiaca graves. Es necesario disponer de fármacos que puedan mejorar la calidad de vida y modificar el pronóstico de esta enfermedad. Los resultados son prometedores por los hallazgos tanto en el beneficio como en la tolerancia del tratamiento y ofrecen una posible nueva línea terapéutica con un mecanismo de acción novedoso y diferente de los fármacos que hasta ahora se habían estudiado".

Medicación que impide el depósito

"En la actualidad los pacientes con amiloidosis cardiaca por transtirretina reciben medicaciones para tratar las complicaciones de la enfermedad (retención de líquidos, arritmias) y se les puede administrar tafamidis, fármaco que impide el depósito de nueva sustancia en los depósitos, además de que enlentece la progresión de la enfermedad, pero no actúa sobre los depósitos ya establecidos", explicó el Dr. García-Pavía.

Las opciones de tratamiento existentes incluyen terapia estabilizadora de transtirretina y apoyo para controlar las complicaciones cardiovasculares, mientras que el trasplante de corazón es la única terapia capaz de restaurar la función del corazón en esta enfermedad. Tafamidis, un estabilizador de transtirretina oral recientemente comercializado en España, es el único fármaco disponible dirigido específicamente para esta enfermedad y ha demostrado que mejora la sobrevida y reduce el número de hospitalizaciones; sin embargo, no produce mejora.

Asimismo, es el único aprobado para el tratamiento de la miocardiopatía por amiloidosis cardiaca por transtirretina, que impide la degradación del tetrámero evitando el depósito de amiloide. Los estudios con tafamidis han demostrado su beneficio disminuyendo la mortalidad, las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca y mejorando los síntomas, corroboró la Dra. Mirabet Pérez.

"Respecto al manejo que pueda retrasar o prevenir el trasplante en estos pacientes, en primer lugar hay que recordar que el trasplante cardiaco va a estar limitado a una población seleccionada de pacientes, no todos son tributarios de trasplante cardiaco, ya que en algunos casos vamos a encontrar contraindicaciones que no permitan ofrecer esta opción de tratamiento", agregó.

Reductor del amiloide depositado

Los resultados iniciales del estudio, en el que han participado 40 pacientes de Francia, Holanda, Alemania y España, coordinado por el Dr. García-Pavía, muestran que el fármaco es seguro y parece reducir la cantidad de amiloide depositado en el corazón.

Se trata de un ensayo con doble enmascaramiento, de fase 1, donde se asignó aleatoriamente (en una proporción de 2:1) a 40 pacientes con amiloidosis cardiaca por transtirretina de tipo salvaje o variante e insuficiencia cardiaca crónica a recibir infusiones intravenosas de NI006 o placebo cada 4 semanas durante 4 meses.

Los pacientes se inscribieron de forma secuencial en seis cohortes que recibieron dosis ascendentes (0,3 a 60 mg/kg). Tras las 4 primeras infusiones los participantes se asignaron a una fase de extensión en la que recibieron 8 infusiones del anticuerpo con aumentos escalonados de la dosis. Se evaluaron los perfiles de seguridad y farmacocinética del NI006 y se evaluaron con estudios de imagen cardiaca.

"Este fármaco se une a las fibrillas amiloides de transtirretina y promueve que el sistema fagocítico degrade los depósitos amiloides", señaló el investigador. Desarrollado por la empresa suiza Neurimmune, es un anticuerpo con capacidad de unirse a la sustancia amiloide identificado a partir del análisis de las células memoria tipo B de personas sanas de edad muy avanzada.

Eficacia proporcional a la dosis

Los pacientes que recibieron NI006 mostraron disminución de los depósitos de amiloide a nivel cardiaco medidos por 2 técnicas distintas: gammagrafía cardiaca y resonancia magnética cardiaca. El Dr. García-Pavía agregó: "Estas reducciones fueron evidentes a los 4 meses y más marcadas a los 12. Además se evidenció también una disminución importante de biomarcadores y mejora de parámetros funcionales a los 12 meses consistente con la reducción en los depósitos de amiloide".

En este ensayo el anticuerpo se administró por vía intravenosa a dosis progresivamente mayores de forma mensual durante 12 meses. "Los pacientes que recibieron más dosis del fármaco aparentemente tuvieron una mayor reducción de los depósitos de amiloide en el corazón y mayor mejoría de diversos parámetros cardiacos", confirmó el Dr. García-Pavía. En esa línea, la mediana de la porción N-terminal del pro-péptido natriurético tipo B y los niveles de troponina T también mostraron una disminución.

El uso de NI006 no se asoció a efectos adversos graves aparentemente relacionados con el fármaco. El perfil farmacocinético del anticuerpo fue coherente con el de un anticuerpo de inmunoglobulina G y no se detectaron anticuerpos antifármaco.

Como conclusión, este estudio de prueba de concepto de fase 1 demuestra el perfil de seguridad del fármaco en estos pacientes y respalda realizar más investigación clínica con este compuesto para que los pacientes puedan acceder a él.

Siguientes pasos y nuevos fármacos

En cuanto a los siguientes pasos del ensayo, el investigador señaló "probar la efectividad del fármaco para mejorar el pronóstico de los pacientes en un ensayo clínico más amplio y de mayor duración. Está previsto que este ensayo clínico comience antes de final de año".

Actualmente la unidad, liderada por el Dr. García-Pavía atiende aproximadamente a 400 pacientes con amiloidosis cardiaca por transtirretina y participa en distintos ensayos clínicos para el desarrollo de potenciales nuevos tratamientos para estos pacientes.

Respecto a otros ensayos clínicos en marcha con alguna molécula para la amiloidosis cardiaca, el Dr. García-Pavía afirmó que sí, actualmente existen múltiples tratamientos en desarrollo para la amiloidosis cardiaca por transtirretina. "Algunos de los tratamientos en desarrollo comparten mecanismo de acción con tafamidis y buscan estabilizar la transtirretina para impedir que se deposite a nivel cardiaco. Otros buscan inhibir la síntesis de transtirretina empleando silenciadores genéticos o técnicas de edición génica. Y por último, existe también al menos otro anticuerpo retirador de amiloide transtirretina en desarrollo".

"También existe otro grupo de fármacos en estudio (patisirán, vutrisirán, eplontersén) para el tratamiento de la amiloidosis cardiaca por transtirretina cuyo mecanismo de acción es inhibir la transcripción del gen TTR a nivel hepático, limitando en consecuencia la producción de transtirretina. Tendremos que esperar a los resultados definitivos de estos ensayos para ver qué impacto tienen en la evolución de la enfermedad", concluyó la Dra. Mirabet Pérez.

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CRÉDITO
Imagen principal: The National Institute of Health

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Citar este artículo: Primer ensayo con un anticuerpo que retira los depósitos cardiacos de amiloide - Medscape - 1 de jun de 2023.