El lupus eritematoso generalizado es una enfermedad autoinmune caracterizada por inflamación multisistémica y respuesta inmunológica no regulada que puede resultar en daños tisular y orgánico; su tratamiento se basa en el uso de inmunomoduladores, como esteroides, antimaláricos y fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad.
Aunque recientemente se han aprobado nuevas terapias, existen objetivos farmacológicos potenciales que no han sido utilizados a mayor escala. Baricitinib es un inhibidor de las cinasas de Janus (JAK) 1 y 2 que se emplea principalmente en el tratamiento de la artritis reumatoide, sin embargo, su uso en el tratamiento del lupus eritematoso generalizado se encuentra en fases experimentales.
Antecedentes
Baricitinib para el tratamiento de esta enfermedad fue evaluado en 2018 en un ensayo clínico de fase 2 con doble enmascaramiento, aleatorizado, comparado con placebo, donde se evaluó el uso de tratamiento estándar más baricitinib (dosis de 2 mg o 4 mg) o placebo.[1] Se valoró la mejora de artritis o dermatosis, definida por el índice de actividad de lupus eritematoso generalizado (SLEDAI-2K).
Se encontró que en el grupo de 4 mg de baricitinib un mayor porcentaje alcanzó el desenlace primario en comparación con el grupo de placebo (odds ratio [OR]: 1,8; IC 95%: 1,0 a 3,3). El grupo tratado con baricitinib también reportó con mayor frecuencia eventos adversos graves (10% frente a 5%), incluyendo infecciones graves (6% frente a 1%).
Se concluyó que el fármaco mejoraba la actividad del lupus eritematoso generalizado en pacientes con pobre respuesta a tratamiento estándar.
Estos primeros resultados impulsaron la realización de dos ensayos clínicos para evaluar el uso de baricitinib en este grupo de pacientes: SLE-BRAVE-I y SLE-BRAVE-II.
SLE-BRAVE-I
SLE-BRAVE-I fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, con doble enmascaramiento, comparado con placebo, en el que se incluyeron pacientes con lupus eritematoso generalizado según los criterios del American College of Rheumatology (ACR) de 1997:[2] con positividad de anticuerpos antinucleares, anti-DNA de cadena doble o anti-Smith, que recibían terapia estándar y tenían un puntaje de SLEDAI-2 k de al menos 6, además de un puntaje según el grupo de estudio de lupus de las islas Británicas (BILAG) de al menos uno en el BILAG A o dos en el BILAG B.
Se excluyeron pacientes con actividad grave de nefritis lúpica, actividad grave en sistema nervioso central y a quienes recibieron tratamiento para otra enfermedad inflamatoria sistémica. Los pacientes mantuvieron su tratamiento estándar para lupus eritematoso generalizado y se les aleatorizó en relación 1:1:1 para recibir diariamente baricitinib 2 mg, 4 mg o placebo. Se evaluó a los pacientes por al menos 52 semanas de iniciar el tratamiento.
El desenlace primario fue la proporción de pacientes que alcanzaron una respuesta por el índice de respondedores de lupus eritematoso generalizado (SRI) 4. Los desenlaces secundarios incluyeron la proporción de pacientes con respuesta por SRI-4 a las 24 y 52 semanas, proporción de pacientes con actividad baja del lupus eritematoso generalizado a las 52 semanas y proporción de pacientes con disminución significativa de esteroides, entre otros. Se incluyeron 769 pacientes que fueron asignados a recibir baricitinib 4 mg (n = 254), baricitinib 2 mg (n = 258) o placebo (n = 257). La edad media de los pacientes incluidos fue de 42,1 (DE: 12,4) años y 94% de los participantes fue de sexo femenino.
La media del SLEDAI-2K fue de 10,1 (DE: 3,2); 57% del grupo de baricitinib de 4 mg alcanzó una respuesta SRI-4 a la semana 52, en comparación con 46% en el grupo de placebo (OR: 1,57; IC 95%: 1,09 a 2,27), con una diferencia porcentual de 10,8 (2,0 a 19,6; p = 0,016). Cincuenta por ciento alcanzó SRI-4 en el grupo de baricitinib 2 mg, con una diferencia con placebo de 3,9 (-4,9 a 12,6; p = 0,47).
Un mayor porcentaje de pacientes en el grupo de baricitinib 4 mg logró disminuir su dosis de esteroides en comparación con el grupo de placebo, aunque esto no fue estadísticamente significativo (34% frente a 31%; p = 0,57). No hubo diferencia entre los grupos en el tiempo hasta la primera recaída. La proporción de pacientes con enfermedad de bajo nivel fue de 30% en el grupo de baricitinib 4 mg, de 26% en el de 2 mg y de 26% en el placebo, sin diferencias estadísticamente significativas entre los grupos.
Se reportó al menos un evento adverso en 83% de los pacientes en el grupo de baricitinib 4 mg, 82% en el de 2 mg y 83% en el de placebo. Eventos adversos graves ocurrieron en 10%, 9% y 7% de los grupos con baricitinib 4 mg, 2 mg y placebo, respectivamente. También se notificaron infecciones graves en siete pacientes del grupo de baricitinib 4 mg, en diez del grupo de 2 mg y en tres del grupo de placebo. Los pacientes desarrollaron herpes zóster en 7% en el grupo de baricitinib 4 mg, 4% en el de 2 mg y 4% en el de placebo.
Aunque en este estudio se alcanzó el objetivo primario, no fue así en ninguno de sus objetivos secundarios. Los autores concluyeron que si bien este estudio podría considerarse positivo, no arroja resultados fuertes para justificar la eficacia de baricitinib, en especial por los resultados negativos en los desenlaces secundarios clave. Los autores también mencionaron los resultados del SLE-BRAVE-II para justificar esta conclusión.
SLE-BRAVE-II
SLE-BRAVE-II fue el segundo ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, con doble enmascaramiento, controlado por placebo, que evaluó baricitinib a dosis de 4 mg y 2 mg en comparación con placebo en pacientes con lupus eritematoso generalizado que recibían tratamiento estándar.[3]
Los criterios de inclusión, el diseño y los desenlaces primarios y secundarios fueron similares a los de SLE-BRAVE-I, en el que se incorporaron 259 pacientes al grupo de baricitinib 4 mg, 262 al grupo de 2 mg y 257 al grupo de placebo; 94% de los pacientes era de sexo femenino, la edad media al reclutamiento fue de 42,8 (DE: 12,9) años.
Los pacientes tenían un puntaje de SLEDAI-2K de 10,09 (DE: 3,2). En este estudio no existió diferencia significativa en la proporción de pacientes que alcanzaron SRI-4 tratados con baricitinib 4 mg (47%), 2 mg (46%) o placebo (46%) a la semana 52. Los análisis post hoc y los desenlaces secundarios mostraron la misma tendencia, con ningún desenlace con una diferencia significativa entre los grupos.
Se documentaron eventos adversos en 78% de los pacientes de baricitinib 4 mg, 76% en el grupo de baricitinib 2 mg y 77% en el grupo de placebo. Se reportaron eventos adversos graves en 11% en el grupo de baricitinib 4 mg, 13% en el de 2 mg y 9% en el placebo. Se informaron tres fallecimientos en el grupo de placebo y cuatro en el de baricitinib.
Al igual que en SLE-BRAVE-1, en este estudio se concluye que baricitinib no demostró una mejora en los desenlaces al compararse con el tratamiento estándar.
Opinión del experto
Estos estudios paralelos demuestran que baricitinib no es un tratamiento efectivo para tratar el lupus eritematoso generalizado. Si bien los resultados en estudios de fase 2 parecían prometedores y uno alcanzó su desenlace primario, tomando en cuenta los desenlaces secundarios y los resultados en conjunto, se puede concluir que este fármaco no es efectivo. En ambos estudios se demostró que con mayor frecuencia los pacientes con baricitinib presentaron eventos adversos, sobre todo de tipo infeccioso.
Si bien es posible que en un futuro haya estudios con protocolos más estrictos en el uso de la terapia basal o que existan análisis post hoc en donde se combinen datos de ambos estudios, por ahora podemos concluir que el fármaco no fue útil en el tratamiento del lupus eritematoso generalizado.
Aunque nos encontramos en un tiempo de descubrimientos importantes y novedosos en el tratamiento del lupus eritematoso generalizado, con la reciente aprobación de nuevos fármacos y más información sobre terapias novedosas, parece que baricitinib no es una de ellas.
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CRÉDITO
Imagen principal: Dreamstime
Medscape © 2023
Citar este artículo: Baricitinib para el tratamiento de lupus eritematoso generalizado, resultados negativos de los estudios BRAVE - Medscape - 18 de abr de 2023.
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