La infección simultánea por el virus adenoasociado de tipo 2 y algunos otros virus está relacionada con el brote de misteriosos casos de hepatitis pediátrica en todo el mundo, según informan investigadores en tres estudios publicados en versión electrónica en Nature.[1,2,3]
La infección simultánea con virus adenoasociado de tipo 2 y un adenovirus humano, en particular, parece dejar a algunos niños más vulnerables a esta hepatitis aguda de origen desconocido. También se detectó infección concomitante con el virus de Epstein-Barr, virus del herpes y enterovirus. Los virus adenoasociados no se consideran patógenos por sí solos y necesitan un virus "ayudante" para producir la infección.
"Estoy bastante seguro de que hemos identificado los virus clave implicados porque utilizamos un enfoque de secuenciación metagenómica exhaustiva para buscar posibles infecciones por cualquier virus o patógeno no viral", dijo a Medscape Noticias Médicas el Dr. Charles Chiu, Ph. D., autor principal y profesor de medicina de laboratorio y medicina y enfermedades infecciosas en la University of California San Francisco (UCSF) School of Medicine, en San Francisco, Estados Unidos.
El Dr. Chiu y sus colaboradores propusieron que los confinamientos y el aislamiento social durante la pandemia de COVID-19 dejaron más susceptibles a los niños. El Dr. Chiu indicó que uno de los principales aspectos de la inmunidad en la infancia es la respuesta inmunitaria adaptativa, tanto celular como humoral, que se forma en parte por la exposición a virus y otros patógenos en las primeras etapas de la vida.
"Debido a la COVID-19, una gran población de niños no experimentó esta situación, por lo que es posible que, una vez levantadas las restricciones, se vieran repentinamente expuestos en un periodo breve de tiempo a múltiples virus que, en un sistema inmunitario poco entrenado, habrían aumentado su riesgo de desarrollar una enfermedad grave", afirmó.
Esta teoría ha sido popular, especialmente porque los casos de hepatitis aguda de causa desconocidaalcanzaron su punto máximo durante el apogeo de la pandemia de COVID-19, cuando el aislamiento era común, dijo a Medscape Noticias Médicas el Dr. William Balistreri, quien no estuvo asociado al estudio. El Dr. Balistreri es profesor de pediatría y director emérito del Pediatric Liver Care Center en el Cincinnati Children's Hospital Medical Center en Ohio, Estados Unidos.
Identificar los factores causantes
Determinar qué factores podrían estar implicados fue el principal objetivo del estudio etiológico del Dr. Chiu y sus colaboradores, publicado en versión electrónica el 30 de marzo en Nature.[1]
En la revista también se publicó simultáneamente un estudio genómico que confirmaba la presencia de virus adenoasociado de tipo 2 y otros virus sospechosos, así como un estudio genómico y de laboratorio que corroboraba aún más los resultados.[2,3]
En agosto de 2022 se habían diagnosticado más de 1.000 casos de hepatitis pediátrica aguda de causa desconocida en niños de todo el mundo. En Estados Unidos, ha habido 358 casos, incluidos 22 en los que el niño necesitó un trasplante de hígado y 13 en los que murió. Mientras que en México hasta el 19 de mayo de 2022 se habían confirmado cuatro casos de hepatitis aguda grave de causa desconocida en la población pediátrica, 21 casos probables y una muerte.
Esta nueva forma de hepatitis, detectada por primera vez en octubre de 2021, no encaja en las clasificaciones existentes de los tipos A a E, por lo que algunos investigadores se refieren a la afección como hepatitis aguda no A-E de causa desconocida.
Los investigadores partieron de una pista importante basada en trabajos anteriores: el papel que podrían desempeñar los adenovirus. El Dr. Chiu y sus colaboradores evaluaron 27 muestras de sangre, heces y más de 16 niños afectados, cada uno de los cuales había resultado previamente positivo en las pruebas de adenovirus. Los investigadores incluyeron casos de la afección identificados hasta el 22 de mayo de 2022. La mediana de edad era de 3 años, y alrededor de la mitad de los niños eran varones.
Compararon los virus presentes en estos niños con los de 113 controles sin la misteriosa hepatitis. El grupo de control estaba formado por 15 niños hospitalizados a causa de una afección inflamatoria no relacionada con la hepatitis, 27 por una afección no inflamatoria, 30 por una hepatitis aguda de origen conocido, 12 por una gastroenteritis aguda y una muestra de heces positiva para el adenovirus humano, y 11 por una gastroenteritis aguda y una muestra de heces negativa para el adenovirus humano, así como por 18 donadores de sangre. La mediana de edad era de 7 años.
Evaluaron las muestras utilizando múltiples técnicas, como la secuenciación metagenómica, la secuenciación de amplicones de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) multiplex en mosaico, la secuenciación metagenómica con enriquecimiento viral por captura de sonda y la reacción en cadena de la polimerasa específica de virus. Según el Dr. Chiu, muchas de estas técnicas modernas ni siquiera estaban disponibles hace cinco o diez años.
Resultados fundamentales
Se disponía de muestras de sangre de 14 de los 16 niños con hepatitis aguda de origen desconocido. En este grupo de estudio, se encontró virus adenoasociado de tipo 2 en 13 (93%). No se encontraron otros virus adenoasociados. El adenovirus humano se detectó en los 14 niños: adenovirus humano-41 en 11 niños y adenovirus humano-40, adenovirus humano-2 y una cepa no tipificable en un niño cada uno. Según el estudio, este hallazgo no era intuitivo porque los adenovirus humanos no suelen asociarse a la hepatitis.
El virus adenoasociado de tipo 2 era mucho menos frecuente en el grupo de control. Por ejemplo, no se encontró en ninguno de los niños con hepatitis de origen conocido, pero sí únicamente en cuatro niños (3,5%) con gastroenteritis aguda y heces positivas para el adenovirus humano. Cabe destacar que no se detectaron ni virus adenoasociado de tipo 2 ni adenovirus humano-41 en los 30 controles pediátricos con hepatitis aguda de causa definida ni en 42 de los niños hospitalizados sin hepatitis, afirmaron los investigadores.
En la búsqueda de otros virus en el grupo de estudio, la secuenciación metagenómica detectó virus de Epstein-Barr, también conocido como herpesvirus humano-4, en dos niños, citomegalovirus en un niño y adenovirus humano de tipo C en otro.
El análisis de sangre completa reveló enterovirus A71 en un paciente. También se detectó adenovirus humano de tipo C en un niño a partir de un frotis nasofaríngeo y picobirnavirus en una muestra de heces de otro paciente.
Los investigadores hicieron pruebas de reacción en cadena de la polimerasa específicas para virus en ambos grupos de pacientes para identificar virus adicionales que pudieran estar asociados con la hepatitis aguda de origen indeterminado. Se detectó virus de Epstein-Barr/herpesvirus humano-4 en 11 niños (79%) del grupo de estudio, frente a un niño (0,88%) del grupo de control. Se detectó herpesvirus humano-6 en siete niños (50%) del grupo de estudio, frente a un caso en el grupo de control. No se detectó citomegalovirus en ninguno de los niños del grupo de estudio frente a dos niños (1,8%) del grupo de control.
"Si bien encontramos diferencias significativas en las proporciones relativas de virus de Epstein-Barr y herpesvirus humano-6 en los casos, en comparación con los controles, no creemos que estos virus sean la causa principal de la hepatitis aguda grave", señalaron los investigadores. La carga viral de los dos virus herpes era muy baja, por lo que los resultados positivos podrían representar ácido desoxirribonucleico (ADN) proviral integrado más que auténtico herpesvirus de bajo nivel. Además, el virus del herpes puede reactivarse por una afección inflamatoria.
"No obstante, llama la atención que entre los 16 casos (del grupo de estudio) se detectaran infecciones dobles, triples o cuádruples por virus adenoasociado de tipo 2, adenovirus y uno o ambos herpesvirus en la sangre total de al menos 12 casos (75%)", observaron los investigadores.
Manejo clínico ante la sospecha de hepatitis
Las conclusiones clave del estudio para padres y profesionales de la salud "son concientización y tranquilidad", dijo el Dr. Balistreri a Medscape Noticias Médicas.
También hay que vigilar si el niño presenta síntomas prodrómicos, tanto signos respiratorios o digestivos, como náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal. Si se observa ictericia o ictericia de la esclerótica, debe sospecharse la existencia de hepatitis.
Algunos pacientes necesitan hospitalización y se recuperan rápidamente. En casos muy raros, la inflamación puede evolucionar a insuficiencia hepática y necesitar trasplante, apuntó el Dr. Balistreri.
"La tranquilidad se basa en la buena noticia de que la mayoría de los niños con hepatitis aguda mejoran. Si se presenta un caso, es una buena práctica mantener al niño bien hidratado, ofrecerle una dieta normal y evitar medicamentos que puedan ser depurados por el hígado", añadió el Dr. Balistreri.
"Por supuesto, se recomienda encarecidamente la vacunación contra COVID-19", añadió.
Algunos tratamientos existentes podrían ayudar contra la hepatitis aguda de causa desconocida, dijo el Dr. Chiu. "Los hallazgos parecen indicar que el tratamiento antiviral podría ser eficaz en estos casos".
Cidofovir puede ser eficaz contra el adenovirus, según un informe publicado en The Lancet.[4] Asimismo, ganciclovir o valganciclovir pueden tener actividad contra virus de Epstein-Barr/herpesvirus humano-4 o herpesvirus humano-6, señaló el Dr. Chiu. "Sin embargo, no se dispone de tratamiento antiviral para virus adenoasociado de tipo 2".
Los tres estudios publicados en Nature "ofrecen pruebas convincentes, procedentes de diferentes centros, de una vinculación de los casos de brote con la infección por virus adenoasociado de tipo 2", afirmó el Dr. Balistreri. Los estudios también indican que la lesión hepática estaba relacionada con respuestas inmunitarias anormales. Se trata de una distinción clínica importante, que indica un posible enfoque terapéutico para futuros casos: inmunosupresión más que fármacos antiadenovíricos, enmarcó.
"Estamos a la espera de nuevos estudios sobre este importante concepto", afirmó el Dr. Balistreri.
Quedan muchas preguntas sin respuesta sobre la etiología de la enfermedad, añadió. ¿Existe una sinergia o una susceptibilidad compartida en relación con el SARS-CoV-2? ¿Contribuye el virus de la COVID-19 a desencadenar estas infecciones o aumenta el riesgo una vez que ocurre la infección? Además, ¿están implicados otros factores epigenéticos o virus?
Los próximos pasos por seguir
Los próximos pasos en la investigación podrían ir más allá de identificar la presencia de estos distintos virus y determinar cuál o cuáles son los que más contribuyen a la hepatitis pediátrica aguda, apuntó el Dr. Chiu.
Los investigadores también desean comprobar los primeros resultados obtenidos en el Reino Unido, en los que se identificó una posible relación entre la hepatitis aguda grave y la presencia del genotipo DRB1*04:01 del antígeno leucocitario humano, añadió.[5]
También podrían investigar otras posibles consecuencias clínicas imprevistas de la pandemia de COVID-19, como la prolongación de la COVID y el resurgimiento de infecciones por otros virus, como el respiratorio sincitial, la gripe y el enterovirus D68.
El estudio contó con el apoyo de Centers for Disease Control and Prevention, National Institutes of Health, el Departamento de Seguridad Nacional y otras becas. El Dr. Chiu es fundador de Delve Bio y forma parte del consejo asesor científico de Delve Bio, Mammoth Biosciences, BiomeSense y Poppy Health. El Dr. Balistreri ha declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.
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CRÉDITO
Imagen principal: Medscape Illustration/Dreamstime
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Citar este artículo: Identificada la causa probable del misterioso brote de hepatitis aguda grave en pacientes pediátricos - Medscape - 17 de abr de 2023.
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