El uso de semaglutida no mejora la fibrosis en la cirrosis relacionada con esteatohepatitis no alcohólica

El uso de semaglutida no mejoró significativamente la fibrosis hepática ni logró la resolución de la cirrosis compensada relacionada con la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), en comparación con placebo, según un ensayo de fase 2.^[1]

Sin embargo, el agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) produjo mejoras en las enzimas hepáticas, la esteatosis hepática, el peso, los triglicéridos y el colesterol de lipoproteínas de muy baja densidad (c-VLDL). Proporciones similares de pacientes de cada grupo refirieron efectos adversos, como náuseas, diarrea y vómitos.

"Estudios previos en pacientes con esteatohepatitis no alcohólica y fibrosis en estadio 2 o 3 han demostrado que semaglutida puede mejorar la resolución de la esteatohepatitis no alcohólica en un lapso de 72 semanas. Sin embargo, los datos sobre la eficacia del tratamiento en pacientes con cirrosis por esteatohepatitis no alcohólica son escasos", dijo a Medscape Noticias Médicas el Dr. Rohit Loomba, autor principal y director fundador del Centro de Investigación de la esteatohepatitis no alcohólica de la University of California, en San Diego, Estados Unidos.

"Aunque semaglutida no logró mejorar la fibrosis histológica, sí mejoró otros parámetros clínicamente importantes, como los factores de riesgo cardiometabólico, las enzimas hepáticas, la grasa hepática y los biomarcadores no invasivos de fibrosis", señaló.

El estudio fue publicado en versión electrónica el 16 de marzo en The Lancet Gastroenterology & Hepatology.^[1]

Análisis de tolerabilidad y eficacia

El Dr. Loomba y sus colaboradores llevaron a cabo un ensayo de fase 2 a doble enmascaramiento, controlado con placebo, que contó con 71 pacientes de 38 centros de Estados Unidos y Europa entre junio de 2019 y abril de 2021. Los adultos con cirrosis relacionada con esteatohepatitis no alcohólica, confirmada por biopsia, y un índice de masa corporal ≥ 27 fueron aleatorizados en una proporción de 2:1 para recibir semaglutida subcutánea una vez por semana en una dosis de 2,4 mg o un placebo visualmente equiparable.

Los pacientes fueron aleatorizados a través de un sistema web interactivo, que estratificó a los participantes en función de la presencia o ausencia de diabetes de tipo 2. Los pacientes, los investigadores y los analistas de resultados desconocían la asignación al tratamiento.

El criterio principal de valoración fue la proporción de pacientes con una mejora de la fibrosis hepática de un estadio o más sin empeoramiento de la esteatohepatitis no alcohólica al cabo de 48 semanas, lo cual se determinó mediante biopsia en la población por intención de tratar. También se evaluó la tolerabilidad en todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de semaglutida.

De los 71 pacientes, 47 fueron aleatorizados al grupo de semaglutida y 24 al de placebo. Alrededor de 90% de los pacientes completaron el tratamiento y 63 se sometieron a biopsias pareadas evaluables para determinar el criterio principal de valoración.

Entre los grupos, 49 participantes (69%) eran mujeres y 22 hombres. El promedio de edad fue de 59,5 años, y el índice de masa corporal medio, de 34,9. Alrededor de 75% de los pacientes tenían diabetes al inicio del estudio, con una hemoglobina glucosilada media de 7,1%.

Al cabo de 48 semanas, los investigadores no hallaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos, en cuanto a la proporción de pacientes con una mejora de la fibrosis hepática de un estadio o más sin empeoramiento de la esteatohepatitis no alcohólica. En el grupo asignado a semaglutida, cinco pacientes (11%) experimentaron una mejoría, frente a siete pacientes (29%) del grupo que recibió placebo (odds ratio [OR]: 0,28; intervalo de confianza [IC] de 95%: 0,06 a 1,24; p = 0,087).

Tampoco hubo diferencias significativas entre los grupos en cuanto a la proporción de pacientes que alcanzaron la resolución de la esteatohepatitis no alcohólica. En el grupo asignado a semaglutida, 16 (34%) presentaron resolución, frente a cinco (21%) del grupo que recibió placebo (OR: 1,97; IC 95%: 0,56 a 7,91; p = 0,29).

Además, una menor proporción de pacientes logró tanto la resolución de la esteatohepatitis no alcohólica como la mejora de la fibrosis hepática con semaglutida frente a placebo, aunque la diferencia no fue significativa. En el grupo que se trató con semaglutida, tres pacientes (6%) lograron ambas cosas, frente a tres (13%) del grupo que recibió placebo (OR: 0,48; IC 95%: 0,06 a 3,91; p = 0,4). Una menor proporción de pacientes presentó una mejora en el estadio de fibrosis hepática con semaglutida frente a placebo.

Se observan algunas mejoras

Sin embargo, el grupo de semaglutida presentó mejoras significativamente mayores en la esteatosis hepática (pero no en la rigidez), el volumen de grasa hepática, el péptido procolágeno 3 y enzimas hepáticas como la alanina aminotransferasa, la aspartato aminotransferasa y la gamma-glutamil transferasa.

El peso corporal disminuyó 8,83% en el grupo asignado a semaglutida frente a 0,09% en el grupo que recibió placebo, lo que representó una diferencia significativa. El índice de masa corporal, el perímetro de la cintura, los triglicéridos y el colesterol de lipoproteínas de muy baja densidad también fueron significativamente menores en el grupo tratado con semaglutida, pero las mediciones del colesterol total y la presión arterial no fueron significativamente diferentes. Entre aquellos con diabetes de tipo 2, la hemoglobina glucosilada también disminuyó en el grupo con semaglutida, pero no en el que recibió placebo.

Proporciones similares de pacientes de cada grupo refirieron efectos adversos. En el grupo que recibió semaglutida, 42 pacientes (89%) presentaron un efecto adverso, frente a 19 (79%) del grupo con placebo. Además, seis pacientes (13%) del grupo que se trató con semaglutida y dos (8%) del grupo que recibió placebo notificaron efectos adversos graves.

Los efectos adversos más frecuentes en los grupos que recibieron semaglutida o placebo fueron náuseas (45% y 17%), diarrea (19% y 8%) y vómitos (17% y ninguno), que se presentaron principalmente al inicio del tratamiento o al aumentar la dosis. Ningún paciente abandonó el ensayo debido a efectos adversos, aunque en cinco se redujo la dosis. La función hepática y renal se mantuvo estable tras el tratamiento con semaglutida y no se produjeron descompensaciones ni muertes.

"La administración de análogos del péptido 1 similar al glucagón –en pacientes con cirrosis compensada que padecen obesidad patológica y diabetes de tipo 2– para el tratamiento de la diabetes parece ser bien tolerada y puede ser segura", afirmó el Dr. Loomba. "Se necesitan más estudios en esta población de estudio".

Considerar los próximos pasos

El Dr. Loomba y sus colaboradores siguen investigando los factores de riesgo relacionados con la fibrosis avanzada, como la diabetes de tipo 2, los antecedentes familiares de cirrosis y la presencia de alelos genéticos de riesgo clave. La disbiosis intestinal también parece aumentar el riesgo de esteatosis hepática avanzada.

Los ensayos clínicos futuros podrían centrarse en opciones terapéuticas para pacientes con fibrosis avanzada, en particular los que padecen cirrosis y corren un mayor riesgo de complicaciones hepáticas y mortalidad.

"Como estos pacientes suelen quedar excluidos de los ensayos controlados aleatorizados iniciales, disponemos de mucha menos información sobre cómo abordar la obesidad, la diabetes de tipo 2 y la esteatohepatitis no alcohólica en ellos", dijo a Medscape Noticias Médicas el Dr. Fernando Bril, médico-científico centrado en la investigación relacionada con la esteatohepatitis no alcohólica en la University of Alabama, en Birmingham, Estados Unidos.

El Dr. Bril, que no participó en este estudio, escribió un editorial complementario en la revista.^[2]

Los pacientes con cirrosis relacionada con esteatohepatitis no alcohólica pueden haber avanzado hasta un punto de la enfermedad en el que la regresión de la fibrosis puede ser más difícil de lograr, señaló.

"Esto pone de relieve que el diagnóstico temprano de los pacientes con esteatohepatitis no alcohólica es crucial", afirmó.

"Por lo tanto, los médicos de atención primaria, los endocrinólogos y los diabetólogos deben tener un umbral bajo para sospechar enfermedad hepática en pacientes con sobrepeso, obesidad o diabetes de tipo 2. Solo así se podrá iniciar un tratamiento temprano que puede retrasar la progresión de la enfermedad hepática".

Para futuros estudios los investigadores podrían tener en cuenta la falta de resolución de la esteatohepatitis no alcohólica, un resultado que podría deberse a la escasa potencia de este estudio, señaló el Dr. Bril. La tendencia a la resolución en esta investigación parece similar a las mejoras observadas en pacientes con esteatohepatitis no alcohólica sin cirrosis en otros estudios, señaló. La reducción de peso y la mejora del control de la diabetes en este grupo también resultan prometedoras.

"Aunque un purista puede ser inflexible al afirmar que este fue un estudio negativo para los resultados histológicos, es esencial tomar nota de los resultados positivos en muchos criterios secundarios de valoración", dijo. "Mejorar el riesgo cardiometabólico en estos pacientes es esencial porque muchos siguen muriendo de enfermedades cardiovasculares y no de complicaciones relacionadas con el hígado".

Al mismo tiempo, es importante señalar que la esteatohepatitis no alcohólica no puede simplificarse excesivamente como "una cuestión de peso", enfatizó el Dr. Bril. Una reducción de peso significativa en el estudio no se tradujo en una mejora histológica, lo que significa que se necesitan otras estrategias para tratar la enfermedad.

"Los resultados negativos de este estudio ponen de relieve que la monoterapia puede no ser suficiente para mejorar la esteatohepatitis no alcohólica y la fibrosis hepática", afirmó. "Del mismo modo que tratamos la diabetes de tipo 2 y la hipertensión con tratamiento combinado, debemos considerar un enfoque similar para los pacientes con esteatohepatitis no alcohólica".

El estudio fue patrocinado por Novo Nordisk, laboratorio productor de semaglutida. Los autores declararon haber recibido becas, honorarios como ponentes y haber sido consultores de numerosas compañías farmacéuticas. El Dr. Bril ha declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.

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CRÉDITO

Imagen principal: iStock/Getty Images

Imagen 1: UC San Diego Health

Imagen 2: University of Alabama at Birmingham

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Citar este artículo: El uso de semaglutida no mejora la fibrosis en la cirrosis relacionada con esteatohepatitis no alcohólica - Medscape - 10 de abr de 2023.