La esclerosis sistémica es una enfermedad multisistémica que afecta la piel y algunos órganos internos. Actualmente existen pocos tratamientos efectivos para la patología. De manera similar a otras enfermedades reumatológicas autoinmunes, las células B parecen jugar un papel importante en la patogénesis de la enfermedad, produciendo anticuerpos contra antígenos propios y creando un ambiente proinflamatorio de manera desregulada. Esto hace que rituximab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra CD20, sea una opción atractiva para su tratamiento.
La efectividad de rituximab como tratamiento para la esclerosis sistémica se evaluó en DESIRES, un estudio doble enmascarado, aleatorizado, controlado por placebo, realizado en hospitales de Japón.[1] En el estudio se incluyeron pacientes con este diagnóstico que no habían recibido otro tratamiento dirigido y fueron asignados de manera aleatoria a recibir rituximab o placebo una vez por semana durante un mes. El desenlace primario fue el cambio en el índice de grosor cutáneo en la Escala de Rodnan modificada (mRSS) 24 semanas después del inicio del estudio. Se incluyeron 56 pacientes, de los cuales 27 recibieron al menos una dosis de rituximab y completaron su seguimiento. El cambio en el grupo de rituximab en la escala fue menor en comparación con el grupo de placebo (-6,3 frente a 2,14; p < 0,0001). Los efectos adversos fueron similares en ambos grupos.
En una extensión al estudio de 24 semanas, todos los pacientes (independientemente del grupo asignado en el estudio inicial) recibieron rituximab una vez por semana durante un mes.[1] El criterio de valoración primario fue el puntaje en la Escala de Rodnan modificada a la semana 48 desde el estudio inicial. Un total de 43 pacientes completó el estudio de extensión con 19 que previamente habían recibido placebo. En el grupo de quienes recibieron rituximab inicialmente se observó una mejora media en la escala de Rodnan modificada a la semana 24 de -5,81 (DE: 3,16) y de -8,88 (DE: 3,1) a la semana 48. En el grupo inicialmente asignado a placebo el índice de grosor cutáneo a la semana 24 aumentó en promedio 2,14 (DE: 5,51), pero posteriormente se observó una mejora promedio de -6,05 (4,43) a la semana 48.
Con el fin de describir la respuesta a largo plazo de los pacientes con esclerosis sistémica a la terapia con rituximab, los autores del DESIRE publicaron una nueva extensión que dio seguimiento a 96 semanas desde el estudio inicial.[2] De los 56 pacientes incluidos en el estudio original, 31 continuaron con el esquema de rituximab una vez por mes durante 4 semanas cada 6 meses. Para este estudio de extensión se incluyeron 29 pacientes de los que se tenía información completa. Se evaluó la respuesta cutánea con el índice de grosor cutáneo según la escala modificada de Rodnan, clasificándolos como respondedores altos si había una mejora de al menos 9, o como respondedores bajos si no se alcanzaba esta mejora. Sumado a esto se realizaron pruebas de función respiratoria y la medición del KL-6 (Krebs von den Lungen 6) y la proteína surfactante D (SP-D), ambos marcadores de enfermedad pulmonar intersticial en pacientes con esclerosis sistémica. Se midieron también cuentas celulares, inmunofenotipo CD19 y CD20 y niveles de inmunoglobulinas A, M y G.
Los pacientes presentaban predominantemente esclerosis sistémica difusa (86%) y la mayoría (83%) presentó fibrosis pulmonar por tomografía de alta resolución. Los pacientes recibieron una media de 4 (rango intercuartil [RIC]: 4 a 5) cursos con rituximab y tuvieron seguimiento por una media de 96 (RIC: 96 a 120) semanas.
Los pacientes presentaron una depleción sostenida de células positivas a CD20. El índice de grosor cutáneo según la escala modificada de Rodnan disminuyó de manera sostenida desde la primera infusión de rituximab, con una mediana de -7 (RIC: -8,5 a -4; p < 0,001) puntos en el índice. También se reportó una mejora en el porcentaje predicho de la capacidad vital forzada después de 3 cursos con rituximab, con un aumento promedio de 1,85 (0,13 a 5,86; p < 0,001). Los niveles séricos de KL-6 disminuyeron significativamente.
No se informó un cambio significativo en la capacidad de difusión de monóxido de carbono (CO) ni en los niveles séricos de proteína surfactante D. Se informó que los niveles de inmunoglobulina M disminuyeron significativamente después del primer curso de rituximab, con una mediana de cambio de -23 (RIC: -49 a -5,5). La inmunoglobulina A presentó un cambio similar, sin embargo, no se observó este comportamiento con la inmunoglobulina G, que se mantuvo sin cambios durante el seguimiento.
Al dividir a los pacientes por el índice de grosor cutáneo según la escala modificada de Rodnan: 19 fueron respondedores altos y 13 respondedores bajos. Los respondedores altos recibieron más cursos de rituximab con una media de 5 (RIC: 4 a 5,8) frente a 4 (RIC: 3 a 5) en los respondedores bajos (p = 0,04). El índice de grosor cutáneo basal también era más alto en los respondedores altos, con una mediana de 15,5 (RIC: 14 a 18,8), en comparación con la media de los respondedores bajos (11; RIC: 10 a 13,5; p < 0,001). Los respondedores altos también mostraron una disminución en los niveles de inmunoglobulina G e inmunoglobulina A mayor en comparación con los respondedores bajos (p = 0,008 y p = 0,001, respectivamente).
Los niveles de inmunoglobulina A disminuyeron de manera más temprana en los respondedores altos en comparación con los respondedores bajos, cuyos niveles tendieron a aumentar inicialmente. Los pacientes con niveles disminuidos de cualquier inmunoglobulina en el seguimiento tenían una mayor mejora en el porcentaje de la capacidad vital forzada predicha, con un cambio en el porcentaje de esta de 6,6 (RIC: 3,7 a 8,3) en comparación con 3,4 (1,4 a 6,3) en aquellos con niveles de inmunoglobulinas estáticos (p = 0,06). Los niveles de inmunoglobulina M bajos en la medición inicial se asociaron con mayor mejora en la el porcentaje de la capacidad vital forzada predicha, asimismo, la inmunoglobulina M sérica basal presentó una correlación negativa con la mejora del porcentaje de la capacidad vital forzada predicha (r= -0,38; p = 0,04).
El estudio concluye que la mejora en el índice de grosor cutáneo según la escala modificada de Rodnan y la capacidad vital forzada son persistentes y son más pronunciados después de varios cursos de rituximab. La disminución en los niveles de inmunoglobulina A se correlacionó con una mejoría en la escala, mientras que los niveles bajos de inmunoglobulina M se asociaron con una mejora en la capacidad vital forzada. Esto sugiere que rituximab tiene un efecto modificador de la enfermedad de manera sostenida a lo largo del tiempo y que es posible predecir una respuesta clínica e incluso el efecto terapéutico esperable con la determinación de inmunoglobulinas séricas y según su comportamiento después del inicio del tratamiento.
Opinión del experto
Se demuestra que rituximab es un fármaco efectivo para el tratamiento de la esclerosis sistémica; aunque la respuesta a este puede ser heterogénea, los niveles de inmunoglobulinas parecen ser una guía para determinar quiénes tendrán una adecuada respuesta con el tratamiento.
Es posible que en un futuro algunos biomarcadores como las inmunoglobulinas séricas o el perfil de anticuerpos sean utilizados directamente en la toma de decisiones terapéuticas en pacientes con esclerosis sistémica, individualizando las decisiones terapéuticas para cada paciente. Por ahora podemos afirmar que si bien esta es una enfermedad que puede ser especialmente mórbida, los datos sobre la respuesta a rituximab, tanto a corto como largo plazos, son bastante alentadores.
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CRÉDITO
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Citar este artículo: Rituximab en esclerosis sistémica: desenlaces a largo plazo - Medscape - 27 de marzo de 2023.
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