Inhibidor oral de PCSK9 consigue una reducción alentadora del colesterol de lipoproteínas de baja densidad

Conflictos de interés

17 de marzo de 2023

Una nueva formulación oral de un fármaco inhibidor de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9)  y reductor del colesterol que está desarrollando Merck ha mostrado resultados alentadores en un estudio de fase 2.[1]

El estudio fue presentado por el Dr. Christie Ballantyne, del Baylor College of Medicine, en Houston, Estados Unidos, en el último Congreso Anual del American College of Cardiology (ACC) de 2023.

También se publicó simultáneamente en versión electrónica en Journal of the American College of Cardiology el 6 de marzo.[1]

"En esta población diversa de pacientes con hipercolesterolemia, todas las dosis de MK-0616 consiguieron una reducción superior de colesterol de lipoproteínas de baja densidad, en comparación con el placebo: hasta 60,9% de reducción ajustada por placebo desde el inicio hasta la semana 8, lo cual fue consistente en todos los subgrupos", informó el Dr. Ballantyne.

"La reducción de la apolipoproteína B y del colesterol no unido a lipoproteína de alta densidad fue consistente con la del colesterol de lipoproteínas de baja densidad, con una reducción de hasta 51,8% en apolipoproteína B y una reducción de 55,8% del colesterol no unido a lipoproteína de alta densidad", anotó.

Agregó que el fármaco fue bien tolerado sin diferencias en los eventos adversos entre los grupos de tratamiento, en comparación con el placebo.

"Estos datos respaldan el desarrollo adicional de MK-0616, un inhibidor oral de PCSK9 que puede mejorar el acceso a terapias efectivas para reducir el colesterol de lipoproteínas de baja densidad y mejorar el logro de los objetivos relacionados con este y recomendados por las pautas, destinados a reducir el riesgo cardiovascular", concluyó el Dr. Ballantyne. "Los resultados son alentadores para un programa de fase 3 que ahora se está diseñando".

Explicó que el colesterol de lipoproteínas de baja densidad elevado es un factor causal primario de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica y, a pesar de los tratamientos efectivos (estatinas), una gran proporción de pacientes no logra alcanzar los niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad recomendados por las guías. Los tratamientos inyectables dirigidos a PCSK9 han demostrado grandes reducciones en colesterol de lipoproteínas de baja densidad y un menor riesgo de eventos de enfermedad cardiovascular aterosclerótica, pero las barreras de acceso y la necesidad de repetir las inyecciones han llevado a una adopción deficiente. Un inhibidor oral de PCSK9 puede ampliar el acceso y mejorar el logro de los objetivos de tratamiento recomendados por las guías.

El Dr. Ballantyne describió el nuevo fármaco, MK-0616, como un "péptido macrocíclico que puede unirse a PCSK9 con una afinidad similar a la de un anticuerpo monoclonal a 1/100 del peso molecular".

El estudio de fase 2 actual contó con 381 pacientes adultos (49% mujeres; mediana de edad: 62 años) con un amplio rango de riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica. El nivel promedio de colesterol de lipoproteínas de baja densidad fue de 119,5 mg/dl al inicio del estudio. Alrededor de 40% de los pacientes no se encontraba en tratamiento con estatinas, 35% recibía tratamiento con estatinas de intensidad baja a moderada y 26% recibía tratamiento con estatinas de intensidad alta.

Fueron asignados aleatoriamente a cuatro dosis diferentes de MK-0616 (6, 12, 18 o 30 mg una vez al día) o al placebo equivalente.

Los resultados mostraron que todas las dosis de MK-0616 demostraron diferencias estadísticamente significativas en el cambio porcentual en colesterol de lipoproteínas de baja densidad, desde el inicio hasta la semana 8, frente al placebo: -41,2% (6 mg), -55,7% (12 mg), -59,1% (18 mg), y -60,9% (30 mg).

El cambio porcentual medio en apolipoproteína B desde el inicio frente al placebo fue -32,8%, -45,8%, -48,7% y 51,8% para las cuatro dosis crecientes del fármaco. Y los cambios en el colesterol no unido a lipoproteína de alta densidad fueron -35,9%, -50,5%, -53,2% y -55,8%, respectivamente.

La proporción de participantes en los objetivos definidos por el protocolo para la reducción del colesterol de lipoproteínas de baja densidad fue de 80,5%, 85,5%, 90,8% y 90,8% con MK-0616 en las dosis de 6 mg, 12 mg, 18 mg y 30 mg, en comparación con 9,3% con placebo.

El Dr. Ballantyne informó que la eficacia parecía similar en todos los subgrupos e independientemente de la terapia inicial.

"Este fue un estudio de búsqueda de dosis que ayudará a seleccionar la que se llevará adelante en estudios más amplios; parece, a partir de estos resultados, que se obtiene la mayor eficacia con 12 mg", agregó.

Los eventos adversos ocurrieron en una proporción similar de participantes en los grupos de MK-0616 (39,5 % a 43,4 %) que en el placebo (44,0 %) y las interrupciones como resultado de los eventos adversos ocurrieron en dos o menos participantes en cualquier grupo de tratamiento.

"Muy emocionante"

Rhonda Cooper-DeHoff, doctora en farmacia, profesora asociada en el Departamento de Farmacoterapia e Investigación Traslacional de la University of Florida en Gainesville, Estados Unidos, puso los resultados del estudio en perspectiva en una conferencia de prensa del American College of Cardiology.

"Durante el último cuarto de siglo hemos tenido estatinas disponibles para tratar el colesterol de lipoproteínas de baja densidad elevado y la aterosclerosis y, a pesar de eso, tenemos muchos pacientes que se niegan a tomar estatinas o tienen miedo de tomarlas", dijo. "No se trata del costo, ya que ahora todas las estatinas están disponibles en forma genérica. Pero muchos pacientes afirman ser intolerantes o no responder".

Señaló que en 2015/2016 estuvieron disponibles los primeros inhibidores de PCSK9 inyectables "que de verdad fueron moléculas muy emocionantes, pero tenían un costo alto y problemas de acceso, y a los pacientes a menudo no les gustan las inyecciones, por lo que todavía hay muchos problemas".

Cooper-DeHoff apuntó que este inhibidor oral de PCSK9 parece ser tan eficaz para reducir el colesterol de lipoproteínas de baja densidad como los productos inyectables, independientemente de si las estatinas están incluidas o no, lo que, según ella, es "muy emocionante".

Agregó: "Todos vamos a esperar con entusiasmo los datos de resultados con este inhibidor oral de PCSK9".

También señaló que otro estudio (CLEAR OUTCOMES) presentado en el congreso mostró buenos resultados en la reducción de lípidos y una reducción en los resultados cardiovasculares en pacientes intolerantes a las estatinas con otro fármaco oral para reducir los lípidos: ácido bempedoico.

Indicó que los dos fármacos orales prometían un "futuro muy brillante para la reducción de colesterol de lipoproteínas de baja densidad y el tratamiento de la aterosclerosis en nuestros pacientes", y puntualizó que "ahora estamos realmente eliminando las barreras para lograr el santo grial de la reducción del colesterol de lipoproteínas de baja densidad acorde a las pautas, para evitar resultados difíciles".

Este estudio fue financiado por Merck. El Dr. Ballantyne ha recibido becas/apoyo de investigación a través de su institución de Abbott Diagnostic, Akcea, Amgen, Arrowhead, Esperion, Ionis, Merck, New Amsterdam, Novartis, Novo Nordisk, Regeneron y Roche Diagnostic y ha sido consultor de 89Bio, Abbott Diagnostics, Alnylam Pharmaceuticals, Althera, Amarin, Amgen, Arrowhead, AstraZeneca, Denka Seiken, Esperion, Genentech, Gilead, Illumina, Ionis, Matinas BioPharma Inc, Merck, New Amsterdam, Novartis, Novo Nordisk, Pfizer, Regeneron y Roche Diagnostic.

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