El síndrome de ovario poliquístico es un trastorno endocrino propio de las mujeres en edad reproductiva. Presenta múltiples manifestaciones, entre las que destacan la resistencia a la insulina y el hiperandrogenismo. En los últimos años se le ha dado una mayor relevancia a los tratamientos no hormonales que estimulan la ovulación y mejoran los síntomas dermatológicos, endocrinológicos y ginecológicos de este padecimiento. Uno de los más destacados incluye los inositoles.[1]
Los inositoles están involucrados en una variedad de funciones, incluida la formación de la membrana celular, el crecimiento y la sobrevida celular (morfogénesis, reordenamiento del citoesqueleto, regulación de la proliferación celular y señalización intracelular), desarrollo y función de los nervios periféricos, osificación y reproducción.[1,2]
Los inositoles se identifican químicamente como hexahidroxiciclohexanos e integran una familia de nueve estereoisómeros. Mioinositol es el más ampliamente distribuido en la naturaleza, incluidos animales y mamíferos, se ingiere con alimentos principalmente de frutas, frijoles, granos y nueces.[2,3] La ingesta diaria de mioinositol en alimentos ricos en fitato por lo general no supera los 500 a 700 mg/día en la dieta occidental, sin embargo, mioinositol también puede ser sintetizado activamente (hasta 4 g/día) en el cuerpo humano por riñones, hígado, testículos, glándula mamaria y cerebro.[4]
A su vez, D-chiroinositol se puede obtener de mioinositol mediante una epimerasa dependiente de NADH-dinucleótido de nicotinamida y adenina específica, estimulada por insulina.
El precursor celular de mioinositol es glucosa-6-fosfato, que es isomerizado a inositol-3-fosfato por la D-3-mio-inositol-fosfato sintasa. A continuación IP3 se desfosforila a mioinositol libre mediante la inositol monofosfatasa-1. Inositol libre también puede obtenerse reciclando inositol-1,4,5-trifosfato e inositol1,4-bisfosfato. La biosíntesis de mioinositol varía entre los tejidos según los requisitos funcionales cambiantes.[5]
Mioinositol y el D-chiroinositol han sido ampliamente utilizados como adyuvantes en el tratamiento de síndrome de ovario poliquístico al regularizar la menstruación y la resistencia a la insulina. Es importante recordar que dicho padecimiento es un trastorno caracterizado principalmente por niveles elevados de andrógenos, acné e hirsutismo y puede provocar resistencia a la insulina a largo plazo, aborto espontáneo e incluso infertilidad en las mujeres.[5]
1. Relación mioinositol y glucosa.
Los inositoles están profundamente involucrados en la señalización de la insulina y esta los requiere para ejercer sus actividades. Mioinositol inhibe la absorción duodenal de glucosa y reduce el aumento de glucosa en sangre, lo que sugiere la existencia de una afinidad competitiva por el mismo sistema transportador.[2] Por otro lado, la glucosa contrarresta significativamente la captación celular de inositol y puede inducir el agotamiento de mioinositol mediante la activación de la vía glucosa-sorbitol.[6]
La inhibición de la aldosa reductasa en células cultivadas restaura los niveles de mioinositol y contrarresta el efecto de agotamiento del sorbitol. Los inhibidores de los transportadores de sodio-glucosa impiden la captación de glucosa e inositol, lo que sugiere que las dos moléculas comparten los sistemas transportadores. Además se ha descubierto que tanto la hiperglucemia como la resistencia a la insulina modifican la proporción relativa en la que están presentes diferentes isómeros de inositol en estos tejidos.[2]
Mioinositol y D-chiroinositol tienen un papel importante en el metabolismo de la glucosa: Mioinositol en la captación celular de glucosa, lo que induce la translocación de GLUT4 a la membrana celular, inhibe la enzima adenilato ciclasa y reduce la liberación de ácidos grasos libres de los tejidos adiposos, mientras que D-chiroinositol participa en la síntesis de glucógeno.[7,8] Tanto mioinositol como D-chiroinositol muestran propiedades miméticas de la insulina y disminuyen la glucosa en sangre posprandial, mientras que el metabolismo de la glucosa se desplaza hacia la síntesis de glucógeno por D-chiroinositol y hacia el catabolismo de glucosa por mioinositol.[3]
2. Inositoles y resistencia a la insulina.
La evidencia actual sugiere que la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia compensatoria son características centrales del síndrome de ovario poliquístico. Estos hechos han llevado a proponer que los compuestos sensibilizantes a la insulina, como metformina, se indiquen como tratamiento en dichas pacientes.[9]
Se cree que la resistencia a la insulina en el síndrome de ovario poliquístico es endógena, pero podría empeorar por la presencia de obesidad.
Los adipocitos, derivados de pacientes con síndrome de ovario poliquístico con obesidad, no muestran una disminución significativa del número y la afinidad de los receptores de insulina, pero se demuestra una disminución de la utilización máxima de glucosa y una inhibición atenuada de la lipólisis por parte de la insulina. Se encuentran resultados similares en mujeres con síndrome de ovario poliquístico sin obesidad: alteración de la tolerancia a la glucosa o aumento de la relación cintura-cadera que respaldan la génesis endógena de la resistencia a la insulina.[10]
Aún no está claro si la hiperandrogenemia se debe a la resistencia a la insulina o viceversa, o si ambas afecciones se desarrollan de forma independiente. Sin embargo, la mayoría de los autores comparte la opinión de que la resistencia a la insulina es el defecto primario y la hiperandrogenemia es secundaria. La insulina puede estimular directamente la secreción de andrógenos y aumentar la secreción de andrógenos inducida por la hormona luteína de las células de la teca, aumentar la amplitud de la secreción pulsátil de la hormona luteína y disminuir la producción hepática de globulina transportadora de hormonas sexuales. En las células de la teca y la granulosa ovárica hay receptores de insulina que median sus acciones metabólicas, esteroidogénicas y mitogénicas.[11]
La evidencia señala que la hiperinsulinemia parece desempeñar un papel patógeno importante en el hiperandrogenismo y la anovulación de mujeres tanto con obesidad como delgadas con síndrome de ovario poliquístico.[12]
Un efecto crucial ejercido por mioinositol y D-chiroinositol en pacientes con síndrome de ovario poliquístico es la acción sensibilizadora de la insulina, que mejora la resistencia a la insulina, reflejada en la disminución del índice de evaluación del modelo homeostático (HOMA-IR).[13] En un metanálisis realizado en 2017 se evaluó la eficacia de los tratamientos con mioinositol oral solo o combinado con D-chiroinositol (proporción 40:1 entre mioinositol y D-chiroinositol) durante 12 a 24 semanas; en nueve ensayos controlados aleatorios que comprenden 247 casos y 249 controles mostraron reducciones significativas en la insulina en ayunas (diferencia de medias estandarizada = −1,021 μU/ml; IC 95%:[14] −1,791 a −0,251; p = 0,009) y el índice HOMA-IR (diferencia de medias estandarizada = −0,585; IC 95%: −1,145 a −0,025; p = 0,041) después de la suplementación con inositol.
Recientemente se ha demostrado que de manera similar a metformina, mioinositol restaura los niveles disminuidos de proteína GLUT-4 y la captación de glucosa a través del cotransportador de sodio-mioinositol-1 y el mecanismo dependiente de p-AMP activado.[13]
Se ha comparado la efectividad de los inositoles con otras estrategias de tratamiento como los anticonceptivos orales y metformina, donde se demostró que las terapias con inositoles (ya sea mioinositol + ácido fólico o mioinositol + D-chiroinositol + ácido fólico) mejoraron significativamente la resistencia a la insulina y la hemoglobina glucosilada, reduciendo los niveles de colesterol, triglicéridos y presión arterial (cuando se usa durante más de 3 meses), mientras que el tratamiento con anticonceptivos orales empeoró la resistencia a la insulina y los parámetros lipídicos (aumentando los niveles de colesterol y triglicéridos), reduciendo al mismo tiempo significativamente los niveles séricos de la hormona folículoestimulante, la hormona luteinizante y la globulina fijadora de hormonas sexuales.[15]
Un estudio llevado a cabo en 2019 demostró que la combinación de metformina con mioinositol mostró una mayor reducción de HOMA-IR a los tres meses de tratamiento (p = 0,03) en comparación con metformina sola, mientras que el efecto de los niveles de insulina y glucosa en sangre en ayunas no fue estadísticamente diferente. Es posible que la combinación de mioinositol y metformina actúen de forma sinérgica permitiendo el uso de dosis reducidas de metformina en pacientes intolerantes a este fármaco.[16]
3. Inositoles e hiperandrogenismo
El hiperandrogenismo es una característica diagnóstica clave del síndrome de ovario poliquístico que afecta a 60% a 100% de las pacientes e induce anovulación crónica y trastornos menstruales. A nivel bioquímico, la hiperandrogenemia se caracteriza por un aumento de los niveles circulantes de testosterona sérica total, testosterona libre y androstenediona, además de un aumento en el índice de andrógenos libres.[17]
Acné, hirsutismo y alopecia andrognética son manifestaciones dermatológicas comunes en el síndrome de ovario poliquístico y se asocian a hiperandrogenismo.
Actualmente hay suficientes datos que respaldan el hecho de que el aumento de la producción de andrógenos se basa en un defecto primario en la producción de esteroides de las células de la teca, aunque también existe la posibilidad que las células de la teca en el síndrome de ovario poliquístico sean más sensibles a las hormonas gonadotrópicas y produzcan mayores cantidades de andrógenos debido a los efectos de la insulina y el factor de crecimiento análogo a insulina tipo 1.[18]
Las valoraciones de los niveles de testosterona libre son más sensibles que la medición de la testosterona total para establecer la existencia de un exceso de andrógenos. El valor de medir los niveles de andrógenos distintos de la testosterona en pacientes con síndrome de ovario poliquístico es relativamente bajo. Aunque los niveles de sulfato de dehidroepiandrosterona aumentan en alrededor de 30% a 35% de las pacientes con síndrome de ovario poliquístico, su medición no contribuye significativamente al diagnóstico y en la mayoría de las pacientes la testosterona libre y total también aumentan.[19]
La principal característica neuroendocrina del síndrome de ovario poliquístico es el aumento crónico de la frecuencia de la secreción pulsátil de hormona liberadora de gonadotropina que conduce a un aumento de la secreción de hormona luteinizante y cambios en la relación hormona luteinizante/hormona folículoestimulante que son típicos de este síndrome. En pacientes con hirsutismo leve y moderado, la administración de 2 g de mioinositol cada 12 horas durante 6 meses provocó una disminución significativa de la gravedad del hirsutismo y de los niveles de andrógenos totales, hormona folículoestimulante, hormona luteinizante y colesterol de lipoproteínas de baja densidad.[20] Otros estudios demostraron que el uso de mioinositol en combinación con ácido fólico reducen significativamente los niveles de glucosa en ayunas, los niveles plasmáticos de hormona luteinizante, prolactina, testosterona, insulina, hormona luteinizante/ hormona folículoestimulante y colesterol total. [21,22]
Se ha demostrado el papel de mioinositol en la mejora del acné al reducir el hiperandrogenismo en pacientes con síndrome de ovario poliquístico. Inositol y las moléculas asociadas muestran propiedades inhibidoras contra las enzimas 5-α reductasa, COX-2 y lipasa, además de sus propiedades antimicrobianas y antiinflamatorias. Sin embargo, el papel de mioinositol no está bien establecido en mujeres con niveles hormonales normales, pero con manifestaciones clínicas de síndrome de ovario poliquístico.[23]
4. Inositoles y ovulación
Mioinositol se ha convertido en una alternativa no hormonal para el tratamiento de síndrome de ovario poliquístico. Se ha demostrado ampliamente que la administración de mioinositol modula las fluctuaciones hormonales y mejora la fertilidad en pacientes con síndrome de ovario poliquístico al corregir la resistencia a la insulina.[23]
En 2007 se llevó a cabo un ensayo controlado aleatorizado con mioinositol en 30 mujeres con síndrome de ovario poliquístico sometidas a la técnica de reproducción asistida con inyección intracitoplasmática; a las pacientes se les administraron 4 g de mioinositol diariamente a partir del día de la administración de la hormona liberadora de gonadotropina. Las pacientes tratadas, en comparación con las controles, obtuvieron una mayor frecuencia de ciclos menstruales espontáneos y este hallazgo sugirió que mioinositol puede ser útil en el tratamiento de la infertilidad en el síndrome de ovario poliquístico.[24] Varios estudios de seguimiento respaldaron estos hallazgos y la idea de que mioinositol ejerce efectos beneficiosos sobre la ovulación y la calidad de los ovocitos.[25,26] En otro estudio realizado en 2018 se encontró que la administración de mioinositol a mujeres con síndrome de ovario poliquístico que se sometieron a fecundación in vitro se asoció con una reducción en la cantidad total de hormona folículoestimulante recombinante administrada y la cantidad de días de estimulación.[27] Estas evidencias demuestran que mioinositol mejora la sensibilidad a la hormona folículoestimulante, lo que respalda aún más la idea de que su administración afecta de manera beneficiosa la función ovárica y el desarrollo de ovocitos.
5. Inositoles en combinación con otros compuestos
En el tratamiento del síndrome de ovario poliquístico los inositoles se usan más comúnmente en combinación con ácido fólico. Los ensayos que evalúan esta combinación muestran una mejora en los trastornos reproductivos, hormonales y metabólicos en estas pacientes.
Estudios recientes abordaron la importancia de la asociación entre el ácido alfa lipoico, un potente antioxidante y cofactor enzimático de la cadena respiratoria mitocondrial, con mioinositol. Ambos compuestos tienen un papel independiente en la activación de GLUT-4, crucial para la captación de glucosa de las células y, por tanto, probablemente puedan ejercer efectos pleiotrópicos en el metabolismo de los carbohidratos.[28]
A pesar del buen efecto de mioinositol sobre los parámetros metabólicos, hormonales y reproductivos de las pacientes con síndrome de ovario poliquístico, de 25% a 75% de ellas podrían ser resistentes a este tratamiento.
La α-lactoalbúmina es una proteína que se encuentra en la leche (20% a 25% del suero de leche) y que desempeña un papel no solo como nutriente, sino como factor de reabsorción de otros nutrientes como vitaminas y microelementos. Se ha observado que la adición de α-lactoalbúmina podría desempeñar un papel beneficioso para la biodisponibilidad de mioinositol mediante cambios en la permeabilidad de las uniones estrechas, lo que aumenta la concentración plasmática en la administración simultánea.
En un estudio realizado en 2018, 14 pacientes con síndrome de ovario poliquístico resistentes a mioinositol fueron tratadas con una combinación de 2 g de mioinositol más 50 mg de α-lactoalbúmina, dos veces al día por vía oral, durante tres meses. Entre estos 14 pacientes, 12 (86%) ovularon. Sus niveles plasmáticos de mioinositol al final del tratamiento mejoraron significativamente en comparación con los niveles basales (35,0 ± 3,8 μmol/l frente a 17,0 ± 3,5 μmol/l) y fueron similares a los pacientes que respondieron positivamente al tratamiento con mioinositol solo (38 ± 2,9 μmol/l).[29]
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Citar este artículo: Los inositoles como tratamiento no hormonal en el síndrome de ovario poliquístico: 5 aspectos clave - Medscape - 7 de marzo de 2023.
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