Variantes genéticas de susceptibilidad para cáncer hereditario de mama y ovario en mujeres judías mexicanas de origen ashkenazi

La población de mujeres ashkenazi judías mexicanas presenta un conjunto de diversas variantes patogénicas consistentes con el riesgo elevado de cáncer hereditario reportado en la literatura para mujeres de origen ashkenazi judío de otros países, según resultados de un estudio publicado en Frontiers in Genetics.^[1]

Los resultados además sugieren que la comunidad judía de origen ashkenazi ha sido identificada como una población con alta propensión a enfermedades genéticas hematológicas, bioquímicas y a diversos tipos de cánceres, probablemente debido a un evento de cuello de botella genético que precedió a un periodo de crecimiento rápido de la población.

"Por medio de este estudio queríamos evaluar el riesgo de cáncer de mama dentro de la población mexicana judía, además de demostrar si existen o no diferencias entre las mutaciones que se presentan en las pacientes mexicanas judías y no judías, resultados que para nuestra sorpresa no fueron contundentes en este tema en particular", explicó a Medscape en español la Dra. Rina Gitler, directora de la Fundación ALMA para la Reconstrucción Mamaria y coautora del estudio.

Para evaluar la prevalencia de variantes patogénicas los investigadores invitaron a mujeres de origen ashkenazi de la comunidad judía en México a través de la Fundación ALMA. Se aplicó un panel para evaluar 143 genes predisponentes a cáncer en ADN de sangre periférica, incluyendo 21 genes clínicamente relevantes y la mutación fundadora mexicana BRCA1 ex9-12del, a 341 mujeres voluntarias de 47 años (± 14), con índice de masa corporal de 23 kg/m² (21 a 26), 65% integrado por no fumadoras, 53% con estudios universitarios y 38% con posgrado, que recibieron una consulta genética preprueba y posprueba y que contestaron cuestionario sobre demografía, estilo de vida e historia ginecológica (15%: nulíparas; 88%: usando contraceptivos en el último año). De las participantes, 15% (50/341) reportó historia personal de cáncer.

Tras el análisis, 14% (48/341) de las evaluadas resultó portadora de variantes patogénicas y probablemente patogénicas distribuidas entre 7 genes de alto riesgo (APC, CHEK2, MSH2, BMPR1A, MEN1, MLH1 y MSH6), 17% (60/341) tenía variantes patogénicas y posiblemente patogénicas en 16 genes susceptibles con asociación ambigua o aún no establecida a cáncer, mientras que 18% (62/341) tenía variantes de significancia clínica incierta en genes asociados al síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario.

Es importante recalcar que en el estudio ninguna de las participantes era portadora de las variantes fundadoras de tipo ashkenazi y mexicanas de BRCA1 o BRCA2, sin embargo, 2% (7/341) tenía variante patogénica fundadora de judío ashkenazi en el gen BLM.

Sobre estos hallazgos, el Dr. Ronny Kershenovich Sefchovich, del Instituto Nacional de Medicina Genómica y coautor del estudio, comentó a Medscape en español: "Como era de esperarse, la mezcla de la ascendencia genética estaba presente. Sin embargo, 92% de las mujeres que participaron en el estudio compartió ≥ 70% de los alelos evaluados con poblaciones ubicadas en Europa. Estos resultados proporcionan evidencia de que la endogamia en la población estudiada sigue siendo persistente".

La Dra. Andrea Castro Sánchez, oncóloga médica del Hospital Ángeles de Puebla, que no participó en el estudio, indicó a Medscape en español: "Es la primera vez que realmente se estudia a la población judía ashkenazi en México, lo cual es de suma relevancia, ya que a pesar de que se ha investigado a nivel mundial, en nuestro país no existían datos de este grupo ni de la prevalencia de mutaciones de riesgo de cáncer en población general".

Como han mostrado otros estudios, el riesgo de tener una mutación patogénica o sugestivamente patogénica es elevado, siendo hasta 1 de cada 4 el riesgo de este tipo de mutaciones y 16% con una variante patológica. "Es interesante que BRCA1 y BRCA 2 no se encontraron dentro de los genes mutados. Estos son los genes más ampliamente conocidos y muchas veces es el único par que se estudia, lo cual recalca la importancia de realizar estos paneles siempre con acompañamiento del experto, que nos pueda decir cuáles son los genes a evaluar", destacó.

Los resultados también señalan que estas variantes de riesgo no se presentan en un solo gen en las población judía ashkenazi, sino en múltiples genes, lo cual nos abre puerta a seguir investigando para poder ofrecer programas preventivos específicos para esta población, agregó.

Entre los factores de riesgo reconocidos para el cáncer de mama, a través de los cuestionarios aplicados las participantes reportaron un mayor consumo de alcohol (64%), en comparación con la prevalencia global del consumo de alcohol en mujeres mexicanas (39).

La Dra. Castro agregó: "El conocimiento de esto nos permite incidir en factores de riesgo modificables, por ejemplo, en este estudio en particular, el consumo de alcohol es ligeramente mayor al de la población, por lo que es importante que los médicos enfaticemos en el manejo de los factores de riesgo modificables en poblaciones de mayor riesgo, como las pacientes judías ashkenazi".

La Dra. Gitler agregó que este proyecto tendrá gran impacto en el diagnóstico, la epidemiología y el conocimiento del cáncer hereditario al brindar un beneficio directo para la sociedad y demostrar la importancia de incluir las pruebas genéticas de tamizaje en pacientes de alto riesgo. "Para fundación ALMA es relevante seguir investigando todos los factores genéticos de la población mexicana, a fin de crear una política pública en salud en donde las mastectomías reductoras de riesgo, así como las pruebas de tamizaje genético, sean un derecho para todas las pacientes mexicanas que se atienden en el sector público".

En cuanto a las limitaciones del estudio publicado, la Dra. Talia Wegman-Ostraosky, oncogenetista y coautora del estudio, recalcó: "La cohorte es una muestra no aleatorizada de voluntarias sanas y posiblemente no se detectaron mutaciones fundadoras de BRCA1/BRCA2 en la población estudiada por un posible sesgo de selección o reclutamiento hacia participantes de bajo riesgo, dado que estas pruebas genéticas son accesibles de forma comercial en México y quizá familias de alto riesgo se las realizaron con anterioridad y por ello decidieron no participar en nuestra investigación".

Por otro lado, por cuestiones técnicas no se realizó la búsqueda de rearreglos complejos en todos los genes, por lo que pudo no haberse detectado alguna deleción o duplicación.

El Dr. Kershenovich puntualizó: "No se pudieron identificar variantes en las regiones promotoras o reguladoras remotas o aquellas presentes en sitios involucrados en el procesamiento de ARN mensajero, como 5′- y 3′-UTRs. Las variantes intrónicas que pueden afectar el corte y empalme tampoco están cubiertas. En futuros estudios será interesante incluir a hombres de la comunidad judía de México y mujeres y hombres judeo-mexicanos, pero que no necesariamente tengan origen ashkenazi".

"Sin duda la mayor limitante de este estudio es la centralización, por lo que dentro de los pasos a futuro se deberá intentar replicar este estudio en poblaciones fuera del centro de la República para saber si el comportamiento es similar", argumentó la Dra. Castro.

La Dra. Wegman-Ostrosky concluyó que este tipo de pruebas genéticas debe ser parte del manejo interdisciplinario de las enfermedades neoplásicas. "Entender la arquitectura genética de la población mexicana, incluidos los diversos grupos minoritarios de alto riesgo como la población judía ashkenazi puede ayudar en un futuro a tener paneles específicos haciendo las pruebas más accesibles y baratas, recordando siempre que deberán ir acompañadas de un asesoramiento genético experto para la debida interpretación, por las implicaciones que este tipo de estudios tienen para la persona y su familia".

La Dra.Gitler, la Dra. Wegman-Otrosky, el Dr. Kershenovich y la Dra. Sánchez han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente

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CRÉDITO
Imagen principal: Dreamstime
Figura 1: Dra. Rina Gitler
Figura 2: Dr. Ronny Kershenovich Sefchovich
Figura 3: Dra. Andrea Castro Sánchez
Figura 4: Dra. Talia Wegman Ostrosky 

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Citar este artículo: Variantes genéticas de susceptibilidad para cáncer hereditario de mama y ovario en mujeres judías mexicanas de origen ashkenazi - Medscape - 16 de feb de 2023.