Un estudio de aleatorización mendeliana en el que se emplearon datos de casi 300.000 individuos ha relacionado los niveles elevados de la proproteina convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9; enzima que interviene en la degradación de los receptores de lipoproteínas de baja densidad en el hepatocito) con un mayor riesgo de psoriasis, lo que indica que podría ser objeto de una intervención.[1]
Independientemente del colesterol de lipoproteínas de baja densidad, que disminuye cuando se inhibe la proproteina convertasa subtilisina/kexina tipo 9, una reducción de los niveles de proproteina convertasa subtilisina/kexina tipo 9 parece tener un efecto directo en la disminución del riesgo de psoriasis. Por el contrario, el riesgo de psoriasis no parece verse afectado cuando se reduce el colesterol de lipoproteínas de baja densidad a través de otras vías de control lipídico.
Este estudio "indica que la inhibición de la proproteina convertasa subtilisina/kexina tipo 9 tiene una relación causal con un menor riesgo de psoriasis", informó un equipo de investigadores dirigido por el Dr. Sizheng Steven Zhao, de la división de ciencias musculoesqueléticas y dermatológicas de la University of Manchester, en Inglaterra. "Los inhibidores de proproteina convertasa subtilisina/kexina tipo 9 existentes tienen potencial como dianas terapéuticas para la prevención, y posiblemente el tratamiento, de la psoriasis, aunque se necesitan más estudios clínicos", concluyeron.
En una entrevista, el Dr. Zhao también señaló que será interesante observar la susceptibilidad a la psoriasis en los análisis post hoc de los grandes ensayos controlados aleatorizados de los inhibidores de la proproteina convertasa subtilisina/kexina tipo 9 para la enfermedad cardiovascular.
La inhibición "genéticamente indirecta" de la β-hidroxi-β-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, a la que se dirigen las estatinas, y la proteína Niemann-Pick C1L1 (NPC1L1), a la que se dirige ezetimiba, "no se asociaron con el riesgo de psoriasis", informaron los investigadores en el estudio publicado en JAMA Dermatology.[1]
Las alteraciones del metabolismo lipídico son tan frecuentes en enfermos de psoriasis que la guía para la psoriasis de 2019 de la American Academy of Dermatology y la National Psoriasis Foundation de Estados Unidos recomiendan su detección en pacientes con enfermedad moderada o grave.[2] Sin embargo, la relación entre estas enfermedades no está clara. El estudio se llevó a cabo para explorar las relaciones genéticas entre la psoriasis y la reducción del colesterol de lipoproteínas de baja densidad, así como los tratamientos específicos ante su elevación.
Se aplicaron aleatorizaciones mendelianas a datos anonimizados procedentes de 2 fuentes, un biobanco del Reino Unido y FinnGen, un proyecto finlandés para identificar correlaciones genotipo-fenotipo. Los sustitutivos genéticos de estas variables se establecieron a partir de estudios de asociación genómica en grandes muestras de población.
Finalmente, se seleccionaron 34 variantes genéticas para representar la reducción de lípidos mediante inhibidores de la proproteina convertasa subtilisina/kexina tipo 9, 19 para la 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA reductasa (HMGCR) y 9 para la proteína Niemann Pick C1 (NPC1L1). En los análisis mendelianos realizados en las 2 fuentes, la inhibición de la proproteina convertasa subtilisina/kexina tipo 9 con base en sustitutivos genéticos se asoció con una reducción aproximada de 30% en el odds ratio de psoriasis (OR: 0,69; p = 0,003). No se observaron asociaciones sólidas con los sustitutivos de las reducciones de la HMGCR o la NPC1L1.
Según el Dr. Zhao y sus coautores, en los análisis de sensibilidad no hubo indicios de sesgo por pleiotropía o confusión genética, y observaron que la relación entre la reducción de proproteina convertasa subtilisina/kexina tipo 9 y el menor riesgo de psoriasis parecía ser independiente del cambio en el colesterol de lipoproteínas de baja densidad circulante.
Dr. Michael Garshick
Dada la evidencia previa que implica a la proproteina convertasa subtilisina/kexina tipo 9 en el riesgo de psoriasis, "este es un estudio apasionante que realmente pone de relieve la importancia de estudiar y abordar el metabolismo lipídico en la psoriasis por varias razones", según el Dr. Michael S. Garshick, investigador, cardiólogo y director del programa de cardio-reumatología de New York University Langone Health, en Nueva York, Estados Unidos.
El Dr. Garshick, investigador que ha participado en varios estudios en los que se ha evaluado la relación entre el riesgo cardiovascular y la psoriasis, afirmó que existe un interés creciente por la proproteina convertasa subtilisina/kexina tipo 9 como biomarcador o incluso mediador de la inflamación, independientemente de los niveles de lípidos en sangre.
"En la psoriasis, en relación con la proproteina convertasa subtilisina/kexina tipo 9, otros investigadores y nosotros hemos demostrado que la proproteina convertasa subtilisina/kexina tipo 9 está elevada en la piel de la lesión psoriásica, y en los estudios se está empezando a investigar el perfil lipidómico único en la psoriasis", compartió el Dr. Garshick en una entrevista. El estudio que dirigió y que demostró niveles elevados de proproteina convertasa subtilisina/kexina tipo 9 en la piel psoriásica fue publicado en 2021 en Journal of Investigative Dermatology.[3]
Si bien la aleatorización mendeliana solo permite "inferir" que la proproteina convertasa subtilisina/kexina tipo 9 desempeña un papel en el riesgo de psoriasis, el Dr. Zhao y sus coautores citaron numerosos estudios que relacionan la proproteina convertasa subtilisina/kexina tipo 9 elevada con la fisiopatología de la psoriasis. Esto no solo incluye una expresión alta de proproteina convertasa subtilisina/kexina tipo 9 en las placas psoriásicas, como han demostrado el Dr. Garshick y otros, sino varios conjuntos de pruebas experimentales que relacionan la proproteina convertasa subtilisina/kexina tipo 9 con las vías inflamatorias, entre ellas el aumento de la interleucina-17 y la estimulación de la activación de los macrófagos.
Mientras que el Dr. Zhao y sus coautores señalaron que ahora se necesitan ensayos clínicos para probar el potencial de los inhibidores de la proproteina convertasa subtilisina/kexina tipo 9 para modificar el riesgo de psoriasis, el Dr. Garshick indicó que hay numerosas variables por desentrañar en la relación entre los lípidos elevados, la proproteina convertasa subtilisina/kexina tipo 9 y la psoriasis.
"En nuestros propios estudios, sí observamos una correlación estadística entre la proproteina convertasa subtilisina/kexina tipo 9 circulante y la gravedad de la psoriasis", afirmó el Dr. Garshick. Pero añadió: "Creo que apenas estamos empezando a comprender las funciones de la proproteina convertasa subtilisina/kexina tipo 9 circulante (extrahepática) independientes del metabolismo de los lípidos".
Si bien está muy interesado en la evidencia de que la proproteina convertasa subtilisina/kexina tipo 9 está relacionada con la inflamación sistémica, señaló que varios medicamentos utilizados para tratar las dislipidemias, como las estatinas, están asociados a un efecto antiinflamatorio.
Este estudio "subraya aún más la necesidad de realizar ensayos clínicos para el tratamiento de la dislipidemia en la psoriasis, incluido el abordaje de la proproteina convertasa subtilisina/kexina tipo 9, ya sea con estatinas hipolipemiantes y con posibles propiedades antiinflamatorias pleiotrópicas o con su inhibición", afirmó. De ser positivos, "ambas serían emocionantes".
Desde el punto de vista de un cardiólogo, la inclusión de pacientes con psoriasis en ensayos de reducción de lípidos tiene ventajas, aunque el efecto sobre la psoriasis sea moderado. En cualquier caso, "se sigue obteniendo el beneficio de la reducción de lípidos, que es importante para reducir la enfermedad cardiovascular ateroesclerótica", afirmó el Dr. Garshick.
El Dr. Zhao declaró relaciones económicas con UCB, aunque UCB no proporcionó financiación para este estudio. Un autor declaró haber recibido becas de Versus Arthritis y del National Institute for Health Research Manchester Biomedical Research Centre durante el estudio, becas de Bristol Myers Squibb, Galapagos y Pfizer, y honorarios personales de Chugai Roche al margen del trabajo presentado. No se declaró ningún otro conflicto de interés económico pertinente. El estudio recibió apoyo mediante becas de Versus Arthritis y del NIHR Manchester Biomedical Research Centre. El Dr. Garshick manifestó relaciones económicas con AbbVie y Horizon Therapeutics.
Este artículo fue publicado originalmente en MDedge.com, parte de la Red Profesional de Medscape.
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CRÉDITO
Imagen principal: iStock/Getty Images
Imagen 1: NYU-Langone
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Citar este artículo: Niveles elevados de proproteina convertasa subtilisina/kexina tipo 9 en psoriasis: nueva diana terapéutica - Medscape - 14 de feb de 2023.
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