El lupus eritematoso generalizado es una enfermedad autoinmune crónica que comúnmente requiere de tratamiento inmunosupresor por periodos extendidos, frecuentemente asociados a efectos adversos, como infecciones o riesgo cardiovascular aumentado, por lo que es necesario evaluar la seguridad y efectividad de estos tratamientos a largo plazo. Anifrolumab es un anticuerpo monoclonal contra el receptor de interferón tipo I, que fue evaluado en los estudios TULIP-1 y TULIP-2, donde demostró efectividad en pacientes con actividad de lupus eritematoso generalizado a pesar de tratamiento estándar.[1,2] Los pacientes que participaron en estos estudios fueron invitados posteriormente a participar en un estudio de extensión donde se evaluaron los efectos de este fármaco a largo plazo.
El estudio de seguridad y eficacia fue un ensayo clínico de fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo.[3] Se incluyeron pacientes que completaron el seguimiento de los estudios TULIP. Los pacientes que habían recibido 300 mg de anifrolumab continuaron con esta dosis, los que habían recibido 150 mg aumentaron su dosis a 300 mg y quienes habían recibido placebo se aleatorizaron para recibir placebo o anifrolumab 300 mg.
Los pacientes recibieron el tratamiento cada 4 semanas, con un total de 39 dosis. Se excluyeron pacientes con infecciones crónicas, afecciones que pudieran interferir con la evaluación durante el estudio y a quienes recibían fármacos inmunomoduladores a dosis superiores a las estándar. Los investigadores podían cambiar el esquema de tratamiento, incluyendo inmunosupresores o esteroides según su juicio clínico, sin embargo, no se permitió el uso de ciclofosfamida, biológicos, inmunoglobulina o esteroides intravenosos. El desenlace primario consistió en la efectividad y tolerabilidad evaluada por la tasa de eventos adversos y eventos adversos serios, incluyendo aquellos que resultaron en muerte o cese del fármaco y eventos adversos de interés especial.
Se recolectaron también datos demográficos y medidas de efectividad, incluyendo Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Measureindex 2000 (SLEDAI-2k), tasa de exacerbaciones y el Systemic Damage Index (SDI).
Se incluyeron 547 pacientes, de los cuales 257 continuaron anifrolumab 300 mg, 67 cambiaron la dosis de 150 a 300 mg. De los 223 que previamente habían recibido placebo 111 recibieron anifrolumab y 112 continuaron con placebo; 69,3% de los pacientes asignados a anifrolumab y 48,2% en el grupo placebo completaron el seguimiento a tres años. La falta de eficacia fue la causa de suspensión más frecuente.
Los eventos adversos fueron similares en los pacientes que recibieron anifrolumab 300 mg frente a aquellos que solo recibieron placebo, con tasas similares de evento adverso (33,1 frente a 37,6 por 100 años-paciente), eventos adversos, incluyendo fallecimiento (8,5 frente a 11,2 por 100 años-paciente) y eventos adversos que resultaron en cese del fármaco (2,5 frente a 3,2 por 100 años-paciente). Los eventos adversos más comunes (reportados en tasa por 100 años-paciente) fueron nasofaringitis (9,7 frente a 5,5), infección de vías urinarias (8,5 frente a 6,3) e infecciones respiratorias superiores (8,3 frente a 7,2) en el grupo de anifrolumab comparado con placebo, respectivamente.
El número de eventos adversos asociados a anifrolumab disminuyó a lo largo del tiempo, con una tasa de 11,8% en el primer año y de 5,6% en el cuarto año. Las tasas de infecciones no oportunistas fueron similares en ambos grupos (3,7 frente a 3,6 por 100 años-paciente). Por otro lado, las tasas de tuberculosis latente (2,3 frente a 0,8 por 100 años-paciente) e influenza (2,2 frente a 0,8 por 100 años-paciente) fueron mayores en el grupo de anifrolumab.
El riesgo de presentar herpes zóster fue mayor en el grupo de anifrolumab comparado con el grupo placebo (3,4 frente a 2,8 por 100 años-paciente). Hubo 33 pacientes con COVID-19 en el grupo de anifrolumab, de los cuales 48,5% tuvo enfermedad grave, mientras que solamente 4 en el grupo de placebo presentaron COVID-19 y solo uno de ellos fue grave. Se reportaron 4 muertes por infecciones y uno por un evento cardiovascular en el grupo que recibió anifrolumab. En total se reportaron 10 muertes en el grupo de anifrolumab y dos en el grupo de placebo. De los pacientes que recibieron anifrolumab, 3,1% desarrolló anticuerpos contra el fármaco.
La efectividad de anifrolumab en el periodo de extensión fue similar a la informada en los estudios originales. Se reportó una diferencia significativa en comparación con el grupo de placebo en todos los puntos del seguimiento, con menores datos de actividad en el grupo de anifrolumab. La dosis acumulada de esteroides en el grupo de anifrolumab fue menor comparada con el grupo de placebo. La tasa anual de exacerbaciones de la enfermedad fue de 0,1 en el grupo de anifrolumab frente a 0,2 en el grupo de placebo.
Este estudio representa la primera descripción de seguridad y efectividad a largo plazo de anifrolumab, demostrando que tiene un perfil de seguridad adecuado, con una efectividad sostenida a largo plazo. Las infecciones fueron más frecuentes en el grupo de anifrolumab, con una mayor frecuencia de infecciones significativas y COVID-19 grave. El riesgo de infecciones y efectos adversos parece tener un pico durante el primer año de uso del fármaco, con una reducción de riesgo posterior. Sin embargo, se debe considerar que los efectos terapéuticos y el riesgo de eventos adversos podría verse afectado por un sesgo de sobrevida, con una autoselección de los pacientes con respuesta al fármaco.
Es importante notar que los eventos cardiovasculares y los diagnósticos nuevos de cáncer fueron infrecuentes. Probablemente sea necesario realizar una extensión con un mayor tiempo de seguimiento enfocado a estos desenlaces, idealmente comparando su perfil de seguridad con un fármaco con indicaciones similares. Otro punto a destacar es que en este artículo se incluyen datos sobre COVID-19, algo que de ahora en adelante será indispensable en todos los ensayos de seguimiento de fármacos inmunosupresores. En un futuro será necesario evaluar los desenlaces de estos pacientes al contraer la infección y el efecto de los fármacos sobre la inmunogenicidad de las vacunas.
Conforme se expanden las opciones terapéuticas para tratar a nuestros pacientes aumenta el potencial de eventos adversos y efectos terapéuticos erráticos, por lo que siempre que se introduzca una nueva opción terapéutica debemos buscar y discutir los estudios de seguimiento a largo plazo. La reciente aprobación de anifrolumab hace que sea de suma importancia conocer su perfil de seguridad y efectividad a largo plazo, por lo que este estudio responde una pregunta muy relevante para cualquier reumatólogo que vea pacientes con lupus eritematoso generalizado y tenga acceso a este fármaco.
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Citar este artículo: Seguimiento a 3 años de anifrolumab, seguridad y efectividad - Medscape - 16 de enero de 2023.
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