Anticoagulación con inhibidores de factor XIa
Los anticoagulantes directos y la warfarina tienen como objetivo los factores X/Xa y protrombina/trombina (factor II/IIa), ambos forman parte de la vía común.Por lo tanto los anticoagulantes directos y la warfarina impactan la hemostasis asi como también la trombosis. Sin embargo, al inhibir el factor XI, que está intimamente comprometido en la trombosis pero es no esencial en la hemostasis, se produce un desacople de las dos vías de la coagulación. De esta manera se logra una supresión efectiva de la trombosis patológica, dejando que la hemostasis fisiológica casi no se afecte, reduciendo el riesgo de sangrado.
Varios estudios en fase 2, en diferentes áreas se presentaron este año, con dos diferentes moléculas: asundexián y milvexián. Resultados promisorios en estos pequeños estudios darán lugar al inicio de próximos estudios de fase 3 en las diferentes áreas.
PACIFIC AF: estudio multicéntrico, aleatorizado, controlado, doble enmascarado, de grupos paralelos, en fase 2 de hallazgo de dosis que compara la seguridad de asundexián, inhibidor del factor XIa, con apixabán en pacientes con fibrilacion auricular
PACIFIC-AF que testeó asundexián, un nuevo anticoagulante inhibidor del factor XIa, en el que se incluyeron 755 pacientes con fibrilación auricular e indicación de anticoagulación.
A los participantes se los aleatorizó a recibir asundexián en 2 dosis diferentes (20 mg y 50 mg), frente a apixabán, y lo que se observó fue que asundexián fue muy bien tolerado y estos pacientes asignados a ambos grupos tenían una tasa de hemorragia significativamente menor que aquellos con apixabán.
Asundexián es una molécula que se está testeando en un programa más grande y en fase 3, así que veremos resultados pronto en otras áreas también.
PACIFIC-AMI: eficacia y seguridad del inhibidor del factor Xia asundexián agregado a terapia antiplaquetaria dual luego de infarto agudo de miocardio
Luego de un infarto agudo de miocardio los pacientes tienen aumento del riesgo de eventos isquémicos, incluyendo muerte cardiovascular, infarto de miocardio, ictus o trombosis del stent. La terapia antiplaquetaria con ácido acetilsalicílico y un inhibidor P2Y12 son efectivos para reducir estos eventos, pero aumentan el riesgo de sangrado. La anticoagulación con warfarina o inhibidor del factor Xa, rivaroxabán, también es efectiva para reducir eventos isquémicos recurrentes, pero no se usa por incremento del riesgo de sangrado cuando se agrega al tratamiento antiplaquetario dual. Bloqueando la cascada de coagulación en la vía anterior, inhibiendo el factor Xia podrían prevenirse eventos trombolíticos sin aumentar riesgo de sangrado.
Este estudio valoró farmacodinamia, eficacia y seguridad de tres dosis de asundexián (10 mg/día, 20 mg/día y 50 mg/día) comparado con placebo en pacientes con tratamiento antiplaquetario dual luego de un infarto de miocardio dentro de los primeros 5 días.
Un total de 1.601 pacientes de más de 45 años fue incluido y asignado a asundexián las tres dosis o placebo. La edad mediana fue de 68 años y 23% mujeres; 51% infartos con elevación del segmento ST. Y el resto sin elevación del segmento ST. Casi todos los pacientes fueron tratados con angioplastia (99%). Más pacientes fueron tratados con prasugrel o ticagrelor (80%) comparado con clopidogrel, como inhibidor de P2Y12. Los pacientes se trataron entre 6 y 12 meses.
El seguimiento mediano fue de 368 días. El criterio de valoración primario fue muerte cardiovascular, infarto de miocardio, ictus o trombosis del stent. Y el criterio de valoración de seguridad fue el compuesto de sangrado BARC 2, 3 y 5.
Asundexián provocó una reducción dosis-dependiente de la inhibición del factor Xia, con la dosis de 50 mg alcanzando más de 90% de inhibición.
El criterio de valoración primario ocurrió en 6,8%, 6,0% y 5,5% en los grupos de dosis crecientes, respectivamente y en 5,2% en grupo de placebo.
El criterio de valoración de seguridad ocurrió en 7,6%, 8,1% y 10,5% respectivamente, comparado con 9% en placebo.
En este estudio de fase 2 asundexián no se asoció con aumento del riesgo de sangrado en ninguna de las dosis, comparado con placebo. No hubo reducción en eventos isquémicos con asundexián comparado con placebo.
PACIFIC-STROKE: estudio en fase 2 de anticoagulación vía inhibición factor Xia por compuesto oral BAY 2433334 en ictus no cardioembólico
Este estudio de fase 2 evaluó la eficacia, seguridad y dosis óptima de asundexián en prevención secundaria de ictus luego de ictus no cardioembólico. Un total de 1.809 pacientes fue incluido dentro de las 48 horas del evento y se aleatorizaron tres dosis de asundexián 10, 20 y 50 mg por día o placebo agregado a tratamiento antiplaquetario habitual. La edad promedio fue de 67 años y 34% lo integraban mujeres. Se realizó resonancia magnética nuclear al ingreso y a los seis meses. Los pacientes tuvieron seguimiento por 6 a 12 meses.
El criterio de valoración de eficacia fue el efecto dosis-respuesta en el compuesto de infartos silentes detectados por resonancia magnética nuclear o ictus isquémico sintomático a seis meses. El criterio de valoración primario de seguridad fue sangrado mayor o clínicamente relevante no mayor a 12 meses.
Los criterios de valoración exploratorios incluyen ictus isquémico y el compuesto de ictus isquémico y ataque isquémico transitorio. Se observó 19,1% de eventos del criterio de valoración primario de eficacia con placebo y 18,9%, 22%, 20,1%, respectivamente, con dosis crecientes. No se observó una reducción dosis-dependiente del criterio de valoración de eficacia con asundenxián a seis meses. Durante una mediana de 10,6 meses de seguimiento, ictus isquémicos sintomáticos o ataque isquémico transitorio ocurrieron en 8,3% de pacientes en grupo de placebo y en 7,7%, 6,2% y 5,4% en los grupos con dosis crecientes de asundexián.
En análisis exploratorio se observó una reducción de ictus isquémico sintomático o ataque isquémico transitorio en pacientes asignados a asundenxián 50 mg comparado con placebo (HR: 0,64; IC 95%: 0,41 a 0,98), con una mayor reducción en aquellos con placas ateroscleróticas intracraniales o extracraniales (HR: 0,39; IC 95%: 0,18 a 0,85). El criterio de valoración de seguridad no aumentó a 12 meses con asundexián, ocurrió en 2,4% de placebo y en 3,9% en aquellos asignados a asundexián.
Los resultados de este estudio de fase 2 son promisorios y requieren validación a mayor escala antes de que los resultados puedan aplicarse a la práctica para la prevención secundaria de ictus.
AXIOMATIC-SSP: optimización del manejo de eventos tromboembólicos agudos en la prevención secundaria de ictus con inhibición de factor XIa
Este es el estudio más grande de hallazgo de dosis de un anticoagulante oral en una población de pacientes con ictus. Se evaluó la dosis-respuesta de milvexián en la ocurrencia de ictus y sangrado en pacientes con alto riesgo de ictus e incapacidad asociada. Se incluyeron pacientes de más de 40 años con ictus isquémico no lacunar leve a moderado (NIHSS ≤ 7) o ataque isquémico transitorio de alto riesgo (ABCD2 ≥ 6) con evidencia de aterosclerosis dentro de las 48 horas de síntomas.
Se incluyeron 2.366 pacientes con edad media de 71 años, 64% integrado por hombres. Se les asignó a cinco dosis de milvexián (25, 50, 100, 200 dos veces por día) o placebo por 90 días. Todos los participantes recibieron tratamiento abierto con ácido acetilsalicílico y clopidogrel por 21 días, luego ácido acetilsalicílico abierta desde el día 22 al 90. Se realizó resonancia magnética nuclear basal y a 90 días. El criterio de valoración combinado de ictus isquémico durante tratamiento fue infarto incidente en resonancia a 90 días. El criterio de valoración de seguridad fue sangrado mayor definido como BARC tipo 3 o 5.
Mientras que la tasa del criterio de valoración de eficacia fue numéricamente menor para las dosis de 50 y 100, no se observó una respuesta según dosis aparente placebo (16,6%, 25 mg uno por día, 16,2%, 25 mg dos por día 18,5%, 50 mg dos por día 14,1%, 100 mg dos por día 14,7%, 200 mg dos por día 16,4%).
Milvexián redujo numéricamente el riesgo de ictus isquémico (no silente) en la población con intención de tratar en todas las dosis, excepto 200 mg dos veces por día; con dosis desde 25 a 100 dos veces por día mostraron 30% de reducción del riesgo relativo comparado con placebo (placebo: 5,5%, 25 mg uno por día 4,6%, 25 mg dos por día 3,8%, 50 mg dos por día 4,0%, 100 mg dos por día 3,5%, 200 mg dos por día 7,7%).
La incidencia de hemorragia mayor fue baja globalmente (placebo: 0,6%, 25 mg uno por día 0,6%, 25 mg dos por día 0,6%, 50 mg dos por día 1,5%, 100 mg dos por día 1,6%, 200 mg dos por día 1,5%).
No se observó aumento de sangrado grave BARC tipo 3c o hemorragia intracranial sintomática) frente a placebo; no hubo sangrados fatales en ningun grupo.
Basado en la señal de eficacia observada para ictus isquémico, perfil de sangrado, seguridad y tolerabilidad, milvexián será estudiado en fase 3 en una población similar de pacientes con ictus.
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Citar este artículo: Los estudios mas relevantes en cardiología en 2022 - Medscape - 28 de dic de 2022.
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