SAN ANTONIO, USA. Los resultados actualizados con elacestrant oral, un degradador selectivo del receptor de estrógeno (SERD) en investigación dan una pista de dónde podría encontrar un lugar en el paradigma de tratamiento para el cáncer de mama avanzado o metastásico con receptor de estrógenos positivo (RE+) y negativo a receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2-).[1]
Elacestrant está esperando la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos para febrero.
Los datos del ensayo fundamental EMERALD, informados el año pasado, mostraron que elascestrant mejoró significativamente la sobrevida libre de progresión en pacientes con cáncer de mama metastásico RE+/HER2-, en comparación con el estándar de atención en los entornos de segunda y tercera línea.
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Nuevos datos del mismo ensayo ahora han demostrado que el beneficio fue mayor en un subgrupo de pacientes cuyo tumor albergaba una mutación ESR1 y que habían recibido al menos 12 meses de tratamiento con un inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina 4 y 6 (CDK4/6).
En este subgrupo, la mediana de sobrevida libre de progresión se cuadruplicó con creces a más de 8,5 meses con elacestrant, informó la Dra. Virginia Kaklamani, líder del Programa de cáncer de mama en el UT Health San Antonio Cancer Center, en San Antonio, Estados Unidos.
Sin "nuevas señales de seguridad", sin casos de bradicardia sinusal y bajo uso de antieméticos, "estos resultados actualizados demuestran que el uso de elacestrant en monoterapia es seguro", agregó.
Por lo tanto, el fármaco puede "convertirse en un importante agente de terapia endocrina oral en la segunda y tercera línea como una alternativa a las terapias combinadas que están asociadas con perfiles de seguridad desafiantes", continuó la Dra. Kaklamani.
La Dra. Kaklamani, codirectora del San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) de 2022, presentó los datos en la reunión anual.
En reacción a la presentación, la Dra. Shipra Gandhi, profesora asistente de oncología en el Roswell Park Comprehensive Cancer Center, en Buffalo, Estados Unidos, comentó en Twitter que un "punto importante" del estudio es que la selección de pacientes es "clave" para lograr una mejor eficacia con elacestrant.
El Dr. Fabrice André, Ph. D., director de investigación del Gustave Roussy Cancer Center en Villejuif, Francia, comentó que el desafío actual en el tratamiento de segunda línea del cáncer de mama metastásico RE+/HER2- es lograr una sobrevida libre de progresión de más de 12 meses.
El Dr. André fue comentarista de esta presentación y también de otra que siguió sobre el ensayo SERENA-2 con otro degradador selectivo del receptor de estrógeno en investigación, camizestrant.
Dijo que los pacientes que tienen una sobrevida libre de progresión corta, después del tratamiento combinado de terapia endocrina con el inhibidor de CDK4/6 de primera línea, no parecen obtener un beneficio adicional de los degradadores selectivos del receptor de estrógeno de agente único y tal vez deberían excluirse de los ensayos de segunda línea.
Sin embargo, los pacientes con resistencia impulsada por receptor de estrógenos se benefician de la terapia combinada de primera línea, por lo que la pregunta es cómo definir la resistencia. La definición más simple es la de tumores mutados en ESR1, aunque eso no incluye a todos los pacientes con resistencia impulsada por receptor de estrógenos.
Entre aquellos con tumores ESR1 mutados, se ha demostrado que los pacientes con resistencia secundaria a la terapia endocrina de primera línea obtienen un "beneficio clínicamente significativo" de los degradadores selectivos del receptor de estrógeno, indicó el Dr. André, aunque esa definición para un grupo de pacientes es "demasiado vaga".
¿Y qué pasa con los pacientes que tienen tumores ESR1 agresivos? El Dr. André cree que los degradadores selectivos del receptor de estrógeno aún pueden ser "transformadores" en este subgrupo, siempre que sean "al menos tan efectivos como el fulvestrant".
Mayor beneficio en subgrupos de pacientes
La Dra. Kaklamani abrió su presentación recordándole a la audiencia que, para el cáncer de mama metastásico RE+/HER2-, el "pilar" de la terapia de primera línea es la terapia endocrina más la inhibición de CDK4/6.
Sin embargo, los tumores "eventualmente desarrollan resistencia hormonal", señaló, principalmente por medio del desarrollo de mutaciones en el gen ESR1.
Sin embargo, la práctica actual es usar terapia endocrina secuencial o combinaciones en la segunda o tercera línea, lo que puede asociarse con una sobrevida libre de progresión baja, así como toxicidades significativas, lo que resulta en tasas de interrupción de alrededor de 25%.
El ensayo EMERALD involucró a mujeres posmenopáusicas y hombres con cáncer de mama RE+/HER2- avanzado o metastásico que había progresado después de dos líneas de terapia endocrina, una de las cuales se administró en combinación con la inhibición de CDK4/6.
Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a elacestrant o a la terapia que eligiera el investigador (fulvestrant, anastrozol, letrozol o exemestano) y se les dio seguimiento hasta que la enfermedad progresó o se retiraron del ensayo.
Un total de 478 pacientes se inscribieron, de los cuales 228 (47,7%) tenían tumores mutados en ESR1.
La mediana de edad de los pacientes fue de 63 años. Alrededor de 70% tenía metástasis viscerales. Todos habían recibido inhibición previa de CDK4/6 junto con terapia endocrina, y aproximadamente 56% había recibido una línea de terapia previa. Se había administrado quimioterapia en aproximadamente 22% de los casos.
Los resultados muestran que elacestrant mejoró significativamente la sobrevida libre de progresión en comparación con la terapia elegida por los investigadores, y que el beneficio de la sobrevida libre de progresión se vio afectado por la duración de la terapia previa con inhibidores de CDK4/6.
Después de seis o más meses de inhibición de CDK4/6, la mediana de sobrevida libre de progresión fue de 2,79 meses con elacestrant y de 1,91 meses con el estándar de atención (hazard ratio [HR] = 0,69).
Después de 12 o más meses de inhibición de CDK4/6, esto aumentó a 3,78 frente a 1,91 meses (HR = 0,61). Después de 18 o más meses de tratamiento, aumentó aún más a 5,45 frente a 3,29 meses (HR = 0,70).
"Estos resultados muestran que, cuanto mayor sea la duración de la terapia con inhibidores de CDK4/6, mayor será el beneficio de las líneas posteriores de la terapia endocrina", explicó la Dra. Kaklamani, lo que potencialmente "refleja un tumor más sensible al sistema endocrino".
El efecto fue más pronunciado en pacientes con tumores mutados en ESR1, con una mediana de sobrevida libre de progresión con elacestrant de 4,14 meses y 1,87 meses con tratamiento estándar (HR = 0,52) después de ≥6 meses de inhibición previa de CDK4/6, que aumentó a 8,61 meses frente a 1,19 meses (HR = 0,41) después de ≥12 meses, y a 8,61 meses frente a 2,10 meses (HR = 0,47) después de ≥18 meses.
La Dra. Kaklamani prosiguió: Los datos de seguridad actualizados fueron "consistentes con los resultados informados anteriormente", con la mayoría de los eventos adversos de grado 1 o 2, sin evento adverso alguno relacionado con el tratamiento de grado 4 y sin muertes.
Además, solo 3,4% de los pacientes tratados con elacestrant y 0,9% de los que recibieron el tratamiento estándar interrumpieron el tratamiento como resultado de un evento adverso.
Al observar específicamente las náuseas de grado 3, la Dra. Kaklamani mostró que 2,5% de los pacientes que recibieron elacestrant y 0,9% de los que recibieron el estándar de atención experimentaron ese evento adverso.
Las náuseas de grado 3 llevaron a una reducción de la dosis en 1,3% de los pacientes con elacestrant y, como resultado, la misma proporción suspendió el tratamiento. Ningún paciente en el grupo de atención estándar se vio afectado de manera similar.
El estudio fue patrocinado por Radius Health, Inc. y copatrocinado por Menarini Group. Las dos empresas están desarrollando elacestrant. La Dra. Kaklamani informó relaciones con Puma, AstraZeneca, Daiichi-Sankyo, Menarini, Gilead, Pfizer, Gilead, Genentech, Exact Sciences, Novartis, Seagen y Eisai. El Dr. André informó relaciones con AstraZeneca, Daiichi Sankyo, Sanofi, Pfizer, Lilly, Roche.
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CRÉDITO
Imagen principal: Dreamstime
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Citar este artículo: Nuevo elacestrant oral, degradador selectivo del receptor de estrógeno: ¿para qué pacientes con cáncer de mama? - Medscape - 20 de dic de 2022.
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