La dislipidemia que ocurre en pacientes con diabetes de tipo 2 se caracteriza por ser mixta, con componente de elevación de lipoproteínas ricas en triglicéridos, reducción de colesterol de lipoproteínas de alta densidad y aumento del colesterol de lipoproteínas de baja densidad, en especial de partículas densas y pequeñas que son aterogénicas.
Es bien sabido que la terapia con estatinas mejora desenlaces cardiovasculares, por lo que se ha estimado que la reducción del hazard ratio (HR) de eventos cardiovasculares mayores es de 23% por cada 38 mg/dl de reducción de colesterol de lipoproteínas de baja densidad.
Por otro lado, el beneficio cardiovascular no ha podido ser mostrado en diferentes estudios de tratamiento para la reducción de triglicéridos con fibratos, incluyendo en pacientes con diabetes de tipo 2. Sin embargo, análisis de subgrupos de estos estudios o algunos metanálisis han mostrado un posible efecto en la reducción de eventos cardiovasculares en el grupo de personas con diabetes y triglicéridos elevados.
Por estas controversias, desde hace tiempo se planeó PROMINENT, un estudio multicéntrico de gran escala, aleatorizado, con doble enmascaramiento, controlado con placebo con desenlaces cardiovasculares duros.
Características y resultados del estudio
Este trabajo evaluó el efecto de pemafibrato, un modulador selectivo de los receptores activados por proliferadores peroxisómicos (PPAR) alfa que ha mostrado ser efectivo en la reducción de los niveles de triglicéridos y elevar el colesterol de lipoproteínas de alta densidad en pacientes con diabetes de tipo 2 e hipertrigliceridemia moderada.
Se reclutó a 10.497 pacientes con diabetes de tipo 2 con niveles de triglicéridos entre 200 y 499 mg/dl, ≤ 40 mg/dl y que estaban recibiendo dosis óptima de estatina (LDL ≤ 100 mg/dl). A los aleatorizados se les asignó a recibir pemafibrato (tabletas de 0,2 mg dos veces al día) o su respectivo placebo y tuvieron seguimiento por 3,4 años en promedio.
El desenlace primario del estudio consistió en la tasa de un compuesto de eventos cardiovasculares adversos mayores (4 MACE), infarto de miocardio no fatal, revascularización coronaria, evento vascular cerebral isquémico no fatal y muerte cardiovascular.
Al ingreso la edad media era de 64 años y hemoglobina glucosilada promedio de 7,3%. Como en la mayoría de estos estudios, solo 20% era de origen hispano. Alrededor de 70% de los sujetos tenía enfermedad cardiovascular previa y cerca de 30% no presentaba antecedente de evento cardiovascular (cohorte de prevención primaria).
El nivel promedio basal de triglicéridos fue de 231 mg/dl, de colesterol de lipoproteínas de alta densidad 33 mg/dl y 78 mg/dl de colesterol de lipoproteínas de baja densidad. Como era de esperarse, a los 4 meses de tratamiento pemafibrato redujo de forma efectiva los niveles de triglicéridos (31,1% del valor basal) y de otras lipoproteínas ricas en triglicéridos como remanente de quilomicrones y colesterol de muy baja densidad, mientras que su efecto en colesterol no-lipoproteínas de alta densidad fue bajo (disminución de 2,4%) y no diferente al placebo. Sin embargo, también aumentó el valor de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (12,3%) y apolipoproteína B (4,8%) respecto al valor inicial.
En cuanto al desenlace primario, en comparación con el placebo, pemafibrato no mejoró la tasa del compuesto cardiovascular (HR: 1,03; IC 95%: 0,91 a 1,15).
Cuando se analizaron de forma secundaria e individualizada los desenlaces del compuesto de eventos cardiovasculares adversos mayores no hubo diferencias entre grupos y tampoco entre subgrupos (en especial la cohorte de prevención primaria y secundaria).
En cuanto a la seguridad, en los asignados a pemafibrato, se encontró un aumento en el número de eventos de eventos adversos renales y tromboembolismo venoso, con un menor reporte de esteatosis hepática en pacientes que tomaron pemafibrato.
PROMINENT en contexto
Este estudio es muy importante porque muestra que a pesar de que pemafibrato es efectivo para reducir los niveles de triglicéridos (si bien menos potente que otros fibratos, como fenofibrato), la realidad es que esto no se traduce en la mejora en la tasa de eventos cardiovasculares.
Una posibilidad es que la ausencia del efecto se deba a que existe un aumento en los niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad y apolipoproteína B, manteniendo así la carga aterogénica de las lipoproteínas con apolipoproteína B. Lo anterior se hace más evidente si se observa la reducción limitada en los niveles de colesterol no-colesterol de lipoproteínas de alta densidad, un subrogado de la cantidad de partículas aterogénicas con apolipoproteína B.
El estudio seleccionó de forma adecuada a la población, es decir, dada la controversia existente en términos del beneficio en la población de diabetes e hipertrigliceridemia con el uso de fibratos, PROMINENT logra generar datos en ese grupo. Por tanto, con la evidencia aportada por este trabajo, se puede inferir que el uso de fibratos en diabetes e hipertrigliceridemia leve a moderada no genera ningún beneficio adicional en términos de la protección cardiovascular.
Punto y aparte es la discusión de los fibratos en hipertrigliceridemia grave, en donde su eficiencia reductora de triglicéridos es amplia y se puede reducir el riesgo de pancreatitis. Además, llama la atención que en este estudio se encontró un menor reporte de eventos de esteatosis hepática no alcohólica en los tratados con pemafibrato, situación que podría ser motivo de más estudios con fibratos.
Si bien se observaron eventos adversos renales o de tromboembolismo venoso, estos datos van acorde a lo que ha sucedido con otros fibratos, por lo que deben tomarse en ese contexto.
Con toda certeza los datos de este estudio serán tomados en cuenta para la generación de recomendaciones en diversas guías de tratamiento de la hipertrigliceridemia en personas con diabetes de tipo 2.
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Citar este artículo: Fibratos en pacientes con diabetes de tipo 2 e hipertrigliceridemia: resultados del estudio PROMINENT - Medscape - 13 de dic de 2022.
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