El melanoma es la forma más grave de cáncer de piel y tiene una baja tasa de sobrevida. Durante 2021 en Estados Unidos el número estimado de nuevos casos alcanzó los 106.000 y la mortalidad hasta 7.000, cifras que continúan en constante crecimiento.
En los últimos años la capacidad de diagnóstico de melanoma ha aumentado, mejorando la posibilidad de una detección temprana, sin embargo, los pacientes con melanoma avanzado o metastásico continúan teniendo un mal pronóstico.[1]
Actualmente existen varias terapias disponibles que incluyen quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia y cirugía. Los esquemas de tratamiento quimioterapéutico dañan las células que se dividen normalmente junto con las células infectadas por el tumor, por tanto, se explora el proceso de desarrollo de estrategias de tratamiento adicionales que supriman el crecimiento tumoral.[1,2]
La inmunoterapia es el método más moderno y sigue evolucionando. Los primeros tratamientos a base de inmunoterapia aprobados por la Food and DrugAdministration (FDA) de Estados Unidos para el tratamiento de melanomas cutáneos metastásicos fueron ipilimumab (anticuerpo monoclonal anti-CTLA-4), nivolumab y pembrolizumab (anticuerpos monoclonales anti-proteína de muerte celular programada 1).[2,3] Estas inmunoterapias representan inhibidores de puntos de control para mejorar el sistema inmunológico.
La terapia combinada con ipilimumab y nivolumab también se aprobó en 2015 para el tratamiento de pacientes con melanoma en estadios III y IV.[4] La inmunoterapia se considera una opción de tratamiento estándar para el melanoma avanzado.
Se ha encontrado que las enfermedades oncológicas son capaces de progresar solo cuando se altera el funcionamiento adecuado del sistema inmunológico, ya que esto asegura el control sobre los virus oncogénicos y las células anormales. Debido a ello continúan los estudios activos sobre inmunoterapias contra el cáncer que suprimen el desarrollo tumoral.
Las vacunas contra el cáncer son una nueva estrategia inmunoterapéutica prometedora tanto para la prevención como para el tratamiento. Las vacunas dirigidas a antígenos asociados a tumores o específicos de tumores pueden destruir las células malignas que sobreexpresan los antígenos debido a la memoria inmunológica, lo que da como resultado una respuesta terapéutica duradera. En comparación con otras inmunoterapias, las vacunas contra el cáncer brindan un tratamiento preciso, seguro y aceptable. En los últimos años se han realizado importantes intentos para producir vacunas contra el cáncer, sin embargo, ha sido difícil debido a la amplia variedad de antígenos tumorales y la baja respuesta inmune, lo que origina la necesidad de desarrollar enfoques vacunales más potentes.[5]
A diferencia de las vacunas contra las enfermedades infecciosas, aquellas contra el cáncer se centran en el tratamiento de la enfermedad más que en su prevención y su objetivo es inducir una estimulación específica del sistema inmunitario del paciente mediante el uso de antígenos tumorales para en desencadenar una respuesta antitumoral que conduzca a la eliminación del tumor.[5,6] Las vacunas basadas en ARN mensajero son el último desarrollo para el tratamiento del melanoma, su "simplicidad" reduce en gran medida las complicaciones generalmente asociadas con la producción de vacunas biológicas, como el manejo de agentes infecciosos y la variabilidad genética o los riesgos ambientales. Las vacunas basadas en ARN mensajero se pueden producir fácil y rápidamente.[6]
En el contexto de la pandemia mundial por COVID-19 las vacunas basadas en ARN mensajero atraen cada vez más interés en las comunidades científica y médica.
Una mirada al futuro
Un ensayo inicial de fases 1/2 en 21 pacientes con melanoma metastásico coinyectados con respuesta inmune antitumoral inducida por ARN mensajero protegido con protamina. Los pacientes que reciben este vial con la y una glicoproteína de alto peso molecular llamada KLH (keyhole limpet hemocyanin) que funciona como neoantígeno inductor de respuesta inmune humoral y celular presentaron un descenso en la frecuencia de células T reguladoras Foxp3+/CD4+ en sangre periférica, mientras que las células supresoras mieloides (CD11b más monocitos HLA-DRlo) se redujeron en los pacientes que no recibieron KLH.[7,8]
Una aplicación reciente de mutanomas de ARN personalizados en cinco humanos demostró una sobrevida prolongada sin progresión. Dos de los cinco pacientes experimentaron respuestas objetivas relacionadas con la vacuna, mientras que uno tuvo una recaída tardía que sugiere un mecanismo de resistencia adquirido.
El tercer paciente desarrolla una respuesta completa a la vacunación en combinación con la terapia de bloqueo de proteína de muerte celular programada 1.[9]
Otro estudio preclínico en el modelo de ratón C57BL/6 de melanoma B16F10 informó la respuesta inmune prometedora de la vacuna de ARN mensajero encapsulada en lípidos que codifica TRP2. Además la administración conjunta de la vacuna de ARN mensajero y el siARN de ligando-1 de muerte celular programada reguló este a la baja en las células dendríticas, promoviendo la activación y proliferación de las células T, inhibiendo a su vez el crecimiento tumoral y la metástasis.[10]
Varias combinaciones de ARN mensajero con inhibidores de puntos de control inmunitario se exploran actualmente en ensayos clínicos. Por ejemplo, Wilgenhof y sus colaboradores evaluaron la actividad antitumoral de TriMixDC-MEL (célula dendrítica derivada de monocitos autóloga electroporada con ARN mensajero sintético que codifica el ligando CD40) en pacientes con melanoma avanzado pretratados, ya sea como monoterapia (NCT01066390) o combinado con ipilimumab (NCT01302496) y en la pacientes de melanoma libres de enfermedad tras tratamiento local de macrometástasis.
La mediana de sobrevida libre de progresión y la sobrevida global mejoraron sustancialmente en ambos grupos con un aumento más duradero en pacientes con terapia combinada.[11]
Un análisis intermedio de Sahin y sus colaboradores mostró que la vacuna BNT111 sola o en combinación con inhibidores de proteína de muerte celular programada 1 media respuestas objetivas duraderas en pacientes experimentados con inhibidores de puntos de control con melanoma irresecable. Estas respuestas estuvieron acompañadas de una fuerte inducción de inmunidad de células T CD4+ y CD8+ contra los antígenos de la vacuna.[12] BNT111 es un candidato a inmunoterapia terapéutica intravenosa contra el cáncer que codifica un conjunto fijo de cuatro antígenos específicos del cáncer optimizados para la inmunogenicidad y administrados como una formulación de ARN-lipoplex.
La vacuna BNT111actualmente se investiga en un ensayo de fase 2 basándose en los resultados positivos del ensayo de fase 1 Lipo-MERIT, que demostró un perfil de seguridad favorable para respuestas objetivas duraderas observadas en pacientes con melanoma que había progresado después de un bloqueo previo del punto de control. El estudio actual combina BNT111 con el inhibidor de proteína de muerte celular programada 1 cemiplimab, en pacientes con melanoma en estadio III o IV refractario a anti-proteína de muerte celular programada 1/recidivante no resecable y se lleva a cabo en la Unión Europea, Reino Unido, Estados Unidos y Australia.
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CRÉDITO
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Medscape © 2022
Citar este artículo: Vacunas contra el cáncer: una nueva terapia para melanoma maligno - Medscape - 6 de dic de 2022.
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