SAN FRANCISCO, USA. Los datos ampliamente anticipados de un ensayo de fase 3 del anticuerpo monoclonal lecanemab sugieren que el fármaco alivió "modestamente" el deterioro cognitivo en pacientes con enfermedad de Alzheimer temprana, pero a un costo.[1]
En el ensayo CLARITY AD, los eventos adversos fueron comunes en comparación con el placebo, incluido el edema y las hemorragias relacionadas con el amiloide; y una noticia esta semana vinculó una segunda muerte al fármaco.
En el futuro, "se justifican ensayos más prolongados para determinar la eficacia y la seguridad de lecanemab en la enfermedad de Alzheimer temprana", escribieron el Dr. Christopher H. Van Dyck, de la Yale School of Medicine en New Haven, Estados Unidos, y sus colaboradores.
Los hallazgos completos del ensayo se presentaron en el 15.vo Congreso de Ensayos Clínicos sobre la Enfermedad de Alzheimer (CTAD) y se publicaron simultáneamente el 29 de noviembre en The New England Journal of Medicine.
Criterios de valoración alcanzados
El ensayo de fase 3 de lecanemab ha sido observado de cerca en los círculos de enfermedad de Alzheimer, especialmente considerando los primeros datos positivos publicados en septiembre e informados por Medscape Noticias Médicas en ese momento.
Se espera que la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos tome una decisión sobre la posible aprobación del fármaco en enero de 2023. Actualmente, la FDA solo ha aprobado otro tratamiento antiamiloide, el muy controvertido y costoso aducanumab.
Para el nuevo ensayo CLARITY AD de 18 meses, aleatorizado, con doble enmascaramiento, los investigadores reclutaron a 1.795 pacientes de 50 a 90 años (edad promedio: 71 años) con enfermedad de Alzheimer temprana. Todos fueron asignados al azar para recibir un placebo (n = 898) o lecanemab intravenoso, anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina G1 humanizado que se dirige selectivamente a las protofibrillas amiloide beta (Aβ), a 10 mg/kg de peso corporal cada 2 semanas (n = 897).
El estudio se llevó a cabo de 2019 a 2021. Los participantes (52% mujeres, 20% no blancas) fueron reclutados en Norteamérica, Europa y Asia. Los datos de seguridad incluyeron a todos los participantes, y el grupo por intención de tratar modificado incluyó a 1.734 participantes, 859 recibieron lecanemab y 875 recibieron placebo.
El criterio de valoración principal fue la suma de casillas de la Clasificación clínica de la demencia. Las puntuaciones de 0,5 a 6 son signos de enfermedad de Alzheimer temprana, según los autores del estudio. La puntuación inicial media para ambos grupos fue de 3,2. El cambio medio ajustado a los 18 meses fue de 1,21 para lecanemab frente a 1,66 para placebo (diferencia: -0,45; intervalo de confianza de 95 [IC 95%]: -0,67 a -0,23; p < 0,001).
Como señaló el Dr. Van Dyck en una presentación en el congreso, esto representa una desaceleración de 27% de la disminución en el grupo de lecanemab.
Los autores no especulan acerca de cómo esta diferencia afectaría la vida cotidiana de los participantes que tomaron el fármaco, aunque sí se refieren a una "disminución moderadamente menor" de la cognición/función en el grupo de lecanemab.
Otras medidas que sugieren mejoras cognitivas en el grupo de lecanemab, en comparación con el grupo de placebo, incluyen la puntuación de la subescala cognitiva de la escala de evaluación de la enfermedad de Alzheimer (diferencia media: -1,44; IC 95%: -2,27 a -0,61), la puntuación compuesta de la enfermedad de Alzheimer (diferencia media: -0,05; IC 95%: -0,074 a -0,027), y la puntuación del Estudio cooperativo de la enfermedad de Alzheimer: Escala de actividades de la vida diaria para el deterioro cognitivo leve (diferencia media: 2,0; IC 95%: 1,2 a 2,8; para todas, p < 0,001).
En general, agregó el Dr. Van Dyck: "Lecanemab cumplió con los criterios de valoración primarios y secundarios en comparación con el placebo a los 18 meses, con diferencias muy significativas a partir de los 6 meses".
En un subestudio de 698 participantes, los resultados mostraron que la carga de amiloide disminuyó a un ritmo mayor en el grupo de lecanemab que en el grupo de placebo (diferencia: -59,1 centiloides; IC 95%: -62,6 a -55,6).
"Lecanemab tiene una alta selectividad por las especies agregadas solubles de Aβ en comparación con el amiloide monomérico, con una selectividad moderada por el amiloide fibrilar; se considera que este perfil se dirige a las especies de amiloide patológicas más tóxicas", escribieron los investigadores.
Acerca de los datos de los eventos adversos
En cuanto a los eventos adversos, se produjeron muertes en ambos grupos (0,7% entre los que tomaron lecanemab y 0,8% entre los que tomaron placebo). Los investigadores no atribuyeron ninguna muerte a la droga. Sin embargo, la revista Science informó el 27 de noviembre que una mujer de 65 años que estaba tomando el medicamento como parte de un ensayo clínico "murió recientemente de una hemorragia cerebral masiva que algunos investigadores relacionan con el medicamento".
La mujer, la segunda persona "cuya muerte se vinculó con lecanemab", falleció tras sufrir un ictus. El autor del artículo en Science resumió el informe de un caso y dijo que la droga "contribuyó a su hemorragia cerebral después de que las infusiones quincenales de lecanemab inflamaron y debilitaron los vasos sanguíneos".
Eisai, que patrocinó el nuevo ensayo, dijo a Science que "toda la información de seguridad disponible indica que la terapia con lecanemab no está asociada con un mayor riesgo de muerte en general o por alguna causa específica".
En una presentación del congreso, el coautor del estudio, Dr. Marwan Sabbagh, del Barrow Neurological Institute, en Phoenix, Estados Unidos, dijo que ocurrieron dos muertes relacionadas con hemorragias en una extensión abierta. Uno fue en el contexto de un tratamiento con un activador tisular del plasminógeno para un ictus, que encaja con la descripción del caso en el informe de Science. "La causalidad con lecanemab es un poco difícil... Los pacientes con anticoagulación podrían necesitar más consideración al momento de la prescripción".
En el ensayo CLARITY AD, se produjeron eventos adversos graves en 14% del grupo de lecanemab y dieron lugar a la suspensión 6,9% de las veces. Los eventos adversos ocurrieron en 11,3% del grupo de placebo y llevaron a la suspensión 2,9% de las veces, informan los investigadores.
Ademas, en el grupo de lecanemab, los eventos adversos más comunes, definidos como que afectan a más de 10% de los participantes, fueron reacciones relacionadas con la infusión (26,4% frente a 7,4% para placebo); anomalías en la imagen relacionadas con el amiloide con microhemorragias cerebrales, macrohemorragias cerebrales o siderosis superficial (17,3% frente a 9%); anomalías en las imágenes relacionadas con el amiloide con edema o efusiones (12,6% frente a 1,7%); dolor de cabeza (11,1% frente a 8,1%), y caídas (10,4% frente a 9,6%).
Además, se notificó macrohemorragia en 0,6% del grupo de lecanemab y en 0,1% del grupo de placebo.
Cauto optimismo
En entrevistas separadas con Medscape Noticias Médicas, dos especialistas en enfermedad de Alzheimer que no participaron en el estudio elogiaron el ensayo y describieron los hallazgos como "emocionantes". Pero también destacaron sus limitaciones.
El Dr. Alvaro Pascual-Leone, Ph. D., profesor de neurología en la Harvard School of Medicine y director médico de Linus Health, dijo que el estudio representa un progreso impresionante después de más de 60 ensayos que examinaron los anticuerpos monoclonales antiamiloides. "Este es el primer ensayo que muestra un beneficio clínico que se puede medir", dijo.
Sin embargo, no está claro si los cambios "realmente marcarán una diferencia en la vida de las personas", reflexionó. Es probable que el fármaco sea costoso, debido a la gran inversión necesaria para la investigación, agregó, y los pacientes deberán someterse a pruebas costosas, como tomografía por emisión de positrones (PET) y punciones lumbares.
Aún así, "esto podría ser un complemento valioso para el arsenal que tenemos", que incluye intervenciones como cambios en el estilo de vida, concluyó.
El Dr. Howard Fillit, cofundador y director científico de la Alzheimer's Drug Discovery Foundation, señaló que el ensayo alcanzó sus criterios de valoración primario y secundario y que el fármaco tuvo lo que llamó un efecto "modesto" en la cognición.
Sin embargo, el fabricante del fármaco deberá explorar los efectos adversos, indicó, especialmente entre los pacientes con fibrilación auricular bajo tratamiento con anticoagulantes. Y, dijo, la medicina aún está lejos del objetivo final: revertir por completo el deterioro cognitivo.
El Dr. Michael Weiner, presidente del Comité Científico del congreso, señaló en un comunicado de prensa que hay "evidencia creciente" de que algunas terapias antiamiloides, "especialmente lecanemab y donanemab", han mostrado resultados prometedores.
"Desafortunadamente, estos tratamientos también se asocian con diferencias anormales que se observan en las imágenes, incluida la inflamación y el sangrado del cerebro", comentó el Dr. Weiner, profesor de radiología, medicina y neurología en la Universidad de California en San Francisco, Estados Unidos.
"Existe una controversia considerable sobre la importancia y el impacto de estos hallazgos, incluido si los gobiernos y los seguros médicos proporcionarán o no cobertura financiera para tales tratamientos", agregó.
Reseñas favorables de la Alzheimer's Association
En un comunicado, la Alzheimer's Association elogió lecanemab y declaró que la FDA de Estados Unidos debería aprobar lecanemab de forma acelerada. El estudio "confirma que este tratamiento puede cambiar significativamente el curso de la enfermedad para las personas en las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer...", comunicó la asociación, y agregó que "podría significar muchos meses más para reconocer a su cónyuge, hijos y nietos".
La asociación, que también es una firme partidaria de aducanumab, pidió a los Centros de Servicios de Medicare y Medicaid que cubran el medicamento si la agencia regulatoria local lo aprueba. La declaración de la asociación no abordó el alto costo potencial del medicamento, los efectos adversos o las dos muertes reportadas.
El ensayo fue apoyado por Eisai (patrocinador regulador) con financiación parcial de Biogen. El Dr. Van Dyck ha declarado haber recibido subvenciones para investigación de Biogen, Eisai, Biohaven, Cerevel Therapeutics, Eli Lilly, Genentech, Janssen, Novartis y UCB. También ha sido consultor de Cerevel, Eisai, Ono Pharmaceutical y Roche. Las relaciones financieras relevantes para los otros investigadores se enumeran en el artículo original. El Dr. Pascual-Leone informó sobre las relaciones del consejo asesor científico con Neuroelectrics, Magstim Inc, TetraNeuron, Skin2Neuron, MedRhythms y Hearts Radiant. También es cofundador de TI Solutions, una empresa de neurotecnología que desarrolla un dispositivo de estimulación cerebral no invasivo; es cofundador y director médico de Linus Health, una empresa que desarrolla biomarcadores digitales para la detección de la función cognitiva; figura como inventor de varias patentes emitidas y pendientes relacionadas con la estimulación cerebral; y es el investigador principal de un estudio financiado por los NIH sobre la estimulación con corriente transcraneal. El Dr. Fillit es consultor de Alector.
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CRÉDITO
Imagen principal: The Image Bank/Getty Images
Medscape Noticias Médicas © 2022
Citar este artículo: Beneficio "modesto" de lecanemab en la enfermedad de Alzheimer, eventos adversos comunes - Medscape - 30 de nov de 2022.
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