Más evidencia del papel del virus de Epstein-Barr en la esclerosis múltiple

Jim Kling

Conflictos de interés

10 de noviembre de 2022

El virus de Epstein-Barr es sospechoso en el desarrollo de la esclerosis múltiple, y los progresos de investigación recientes han fortalecido esa asociación. En 2022, dos estudios recibieron bastante atención. Uno mostró que la seroconversión del virus de Epstein-Barr ocurre en los años previos al diagnóstico de esclerosis múltiple en prácticamente todos los pacientes y que los niveles séricos del biomarcador de daño neuronal al neurofilamento ligero (NfL) aumentaron después de la infección por virus de Epstein-Barr. Otro artículo mostró que los anticuerpos anti-EBNA (antígeno nuclear de Epstein-Barr) en el líquido cefalorraquídeo reaccionan de forma cruzada con el antígeno del sistema nervioso central GlialCAM en algunos pacientes con esclerosis múltiple.[1]

Con base en esos estudios, "es tentador especular que la infección primaria por virus de Epstein-Barr podría desencadenar el proceso autoinmune que hace sospechar de esclerosis múltiple", dijo Tilman Schneider-Hohendorf, Ph. D., durante una presentación en el Congreso Anual del European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS).[2]

Schneider-Hohendorf, quien es becario posdoctoral en la University of Münster, en Alemania, presentó un nuevo estudio que agregó más evidencia de que el virus de Epstein-Barr puede ser un factor clave en la patogénesis de la esclerosis múltiple. Él y sus colaboradores realizaron un análisis genético de las células T del paciente y encontraron evidencia de que la actividad viral del Epstein-Barr puede estar ocurriendo durante la esclerosis múltiple.

Una vía viral hacia la esclerosis múltiple

Cuando se le solicitaron sus comentarios, el Dr. Bruce Cree, Ph. D., dijo: "Creo que es muy interesante, porque lo que sabemos sobre el virus de Epstein-Barr es que es un factor de riesgo para la esclerosis múltiple. Muchos estudios realizados durante los últimos 20 años han demostrado una asociación muy fuerte entre la infección por Epstein-Barr y la aparición de esclerosis múltiple. Los estudios han demostrado de manera bastante concluyente que la infección por virus de Epstein-Barr precede a la esclerosis múltiple en casi todos los pacientes y que la infección es seguida por un aumento en el neurofilamento ligero sérico, que es un biomarcador de daño neuronal. Contraen la infección por virus de Epstein-Barr y luego, típicamente, varios años después, hay un aumento en las concentraciones séricas de este marcador de lesión neuronal, y todo esto se encuentra en un estado presintomático. Luego sigue el inicio de los síntomas clínicos en la esclerosis múltiple. Esa secuencia temporal, creo, es muy convincente", señaló el Dr. Cree, profesor de neurología clínica en la University of California en San Francisco, Estados Unidos.

Aseguró que el virus de Epstein-Barr no es la única vía causal de la esclerosis múltiple, ya que se sabe que están involucrados factores genéticos y ambientales. "Sin embargo, la evidencia indica muy fuertemente que este virus está involucrado en la patogénesis de la enfermedad", recalcó el Dr. Cree.

La nueva investigación avanza un paso más allá al revelar una población de células T en pacientes con esclerosis múltiple que parecen estar respondiendo directamente al virus de Epstein-Barr durante la enfermedad viral activa. Eso podría ser revelador, porque la mayoría de las personas que experimentan una infección por virus de Epstein-Barr y experimentan mononucleosis se recuperan y algunas ni siquiera se dan cuenta de que han estado infectadas. Como el virus del herpes, Epstein-Barr permanece en estado latente en las células B y otras células inmunitarias. "Sabemos que se necesita una infección por virus de Epstein-Barr —para desencadenar la esclerosis múltiple —, pero ¿sigue activo de alguna forma en la esclerosis múltiple?", preguntó el Dr. Cree.

Otros grupos han buscado tal prueba, pero los resultados han sido mixtos. El grupo del Dr. Cree buscó evidencia de virus de Epstein-Barr en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con esclerosis múltiple cuando presentaban síntomas por primera vez y no pudo encontrarla. Por otro lado, un estudio de autopsias de pacientes con esclerosis múltiple encontró evidencia de infección crónica por virus de Epstein-Barr en y alrededor del cerebro, incluidas las meninges, lo que podría implicar a las células B que se encuentran en esa región. Otro estudio encontró anticuerpos dirigidos al virus de Epstein-Barr que reaccionan de forma cruzada con antígenos neuronales en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con esclerosis múltiple. "Entonces, según el ensayo utilizado y los tipos de investigación, hay evidencia variable que indica que el virus de Epstein-Barr tiene un papel en la patogénesis de la esclerosis múltiple en curso, que no es solo un factor de riesgo que desencadena la enfermedad, sino que potencialmente tiene un papel que determina el curso de la esclerosis múltiple", anotó el Dr. Cree.

¿Virus de Epstein-Barr y patogenia de la esclerosis múltiple?

El nuevo estudio presentado en el European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis por Schneider-Hohendorf ofreció evidencia de que los pacientes con esclerosis múltiple tienen un exceso de células T CD8 positivas que reconocen los antígenos de virus de Epstein-Barr que normalmente se eliminan durante la infección viral activa. Los resultados sugieren "que el sistema inmunitario está respondiendo a esa infección crónica", indicó el Dr. Cree.

Los hallazgos tienen algunas implicaciones para un estudio clínico actualmente en curso, llamado EMBOLD, que analiza si una infusión heteróloga de células T preparadas para atacar al virus de Epstein-Barr podría mejorar los síntomas de la esclerosis múltiple progresiva. "La hipótesis es que las células crónicamente infectadas dentro del cuerpo están causando esclerosis múltiple progresiva y que si pudiéramos erradicar esas células, tanto dentro del sistema nervioso central como en la periferia, tal vez podríamos ver una mejora en los resultados funcionales de la esclerosis múltiple", explicó el Dr. Cree, quien es coinvestigador del estudio EMBOLD. El ensayo utiliza células T de donantes compatibles con el complejo de antígeno leucocitario humano, que se espera apunte y elimine las células infectadas con virus de Epstein-Barr.

El estudio presentado por Schneider-Hohendorf apoya este abordaje. "Hay una implicación de este estudio de que el ensayo que se está realizando actualmente podría tener un beneficio en el sentido de que ahora hay otra evidencia que indica que el virus de Epstein-Barr no solo es un factor de riesgo para la esclerosis múltiple, sino que en realidad podría participar durante el curso de la enfermedad como parte de la patogénesis", prosiguió el Dr. Cree.

En el nuevo estudio, los investigadores secuenciaron el repertorio periférico de la cadena beta variable del receptor de células T (TRBV) entre tres cohortes de pacientes con esclerosis múltiple: una cohorte de descubrimiento con 1.336 pacientes con esclerosis múltiple y 229 controles; una cohorte de validación con 59 pacientes con esclerosis múltiple y 51 controles; y 35 gemelos monocigóticos que eran discordantes para la esclerosis múltiple. Identificaron secuencias que se sabe que se unen al virus de Epstein-Barr, SARS-CoV-2, citomegalovirus e influenza A, y utilizaron los últimos tres virus como prueba de concepto para demostrar la validez del enfoque. El complejo mayor de histocompatibilidad de clase 1 (MHC-1) específico de Epstein-Barr restringió la cadena beta variable del receptor de células T CD8 en el suero de pacientes con esclerosis múltiple, con tamaños de efecto grandes en las poblaciones de descubrimiento (+2,2), validación (+2,1) y gemelos con esclerosis múltiple (+1,6). Los hallazgos en la población de gemelos descartan una explicación genética o ambiental para los hallazgos en las cohortes de descubrimiento y validación, según Schneider-Hohendorf.

Los investigadores también secuenciaron el líquido cefalorraquídeo entre seis donantes sanos y cinco pacientes con esclerosis múltiple y encontraron diferencias significativas. Las poblaciones de células T tenían más propiedades líticas que sugerían una vigilancia inmunológica continua. "Podemos concluir que encontramos una respuesta más amplia que podría indicar una respuesta inmunitaria aberrante. Esto podría ser un remanente de la enfermedad que desencadenó un evento o podría indicar una respuesta inmunitaria en curso al virus de Epstein-Barr. ¿Es esto actividad del Epstein-Barr? Realmente no sabemos. Para averiguarlo, expandiríamos nuestras secuencias específicas de patógenos, evaluaríamos el tejido y las lesiones del sistema nervioso central y definiríamos la respuesta primaria en cohortes pediátricas para comprender mejor qué podría salir mal", concluyó Schneider-Hohendorf.

El Dr. Cree tiene una relación financiera con Biogen y es coinvestigador del ensayo EMBOLD. Schneider-Hohendorf, Ph. D., tiene relaciones financieras con Biogen, Novartis y Roche.

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