Pacientes pediátricos con leucemia aguda y manifestaciones neurológicas presentan mayor mortalidad

Manifestaciones neurológicas, como dolor de cabeza, neuropatía, convulsiones e infiltración de células son frecuentes en pacientes pediátricos con leucemia aguda y están asociadas con una mayor tasa de mortalidad, concluyó un estudio retrospectivo, analítico y longitudinal llevado a cabo en México.^[1]

"La leucemia [linfoblástica] aguda ocurre en un tercio de los niños con cáncer y es el tipo más común a esta edad. En México la Secretaría de Salud (SSA) ha reportado una incidencia anual de 2.500 a 3.000 casos, con una tasa de mortalidad entre 4,35 y 6,88 por cada 100.000 niños. Particularmente la presencia de manifestaciones neurológicas es frecuente en el curso de la enfermedad, no solo durante el diagnóstico, sino también en las recaídas", informan los autores del trabajo publicado en Children.

La Dra. Diana Alejandra Cruz Chávez, autora principal del estudio, comentó a Medscape en español que la mayoría de los trabajos disponibles se enfoca ya sea solo en un fármaco o en una manifestación en particular. "Nosotros encontramos que las manifestaciones neurológicas varían, por lo que decidimos evaluarlas en conjunto para que el ensayo tuviera más validez".

Entre junio de 2015 y diciembre de 2020, un total de 607 pacientes pediátricos con diagnóstico confirmado de leucemia aguda fue incluido en el estudio. Todos los pacientes que integraron la cohorte se clasificaron de acuerdo a sexo y rango de edad. El subtipo de leucemia aguda y las diferentes manifestaciones neurológicas también fueron consideradas.

El objetivo del estudio, liderado por la Dra. Cruz, consistió en describir las manifestaciones neurológicas y el desenlace clínico de los diferentes casos e identificar factores de riesgo y características clínicas o demográficas potencialmente relacionadas, a lo largo de un promedio de 48 meses de seguimiento.

Leucemia linfoblástica aguda, subtipo con mayor prevalencia

Entre los pacientes pediátricos incluidos en el estudio hubo una mayor presencia de sexo masculino 54,85% y una edad media de aproximadamente 7 años.

Los datos obtenidos a partir de los registros clínicos permitieron a los autores identificar en la población en estudio mayor predominancia de casos de leucemia linfoblástica aguda sobre otros subtipos (p < 0,05). De este modo, 508 (83,7%) de los pacientes incluidos en el estudio fueron diagnosticados con la enfermedad, mientras que 91 (15%) fueron diagnosticados con leucemia mieloide aguda y 8 (1,3%) con leucemia aguda de fenotipo mixto.

La edad promedio a la cual se realizó el diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda fue significativamente menor respecto a la edad promedio de diagnóstico de leucemia mieloide aguda (6,3 y 12,3 años, respectivamente; p < 0,0001) e independientemente del subtipo de leucemia diagnosticado se observó una mayor prevalencia en participantes con sexo masculino, sin embargo, de acuerdo a la Dra. Chavéz, la razón de esta prevalencia no fue estudiada a profundidad.

Por otra parte, el esquema de quimioterapia para el caso de pacientes con leucemia linfoblástica aguda se basó en el protocolo XV de St. Jude, mientras que pacientes diagnosticados con leucemia mieloide aguda fueron tratados con un esquema basado en mercaptopurina, citarabina, esteroides, dexrazoxano, idarubicina, etopósido y mitoxantrona y el esquema para pacientes con fenotipo mixto fue ajustado de acuerdo al linaje celular predominante.

Otros esquemas utilizados para pacientes con leucemia linfoblástica aguda fueron el protocolo POG para la recaída aislada al sistema nervioso central y el esquema LALRA para el relapso de riesgo medio e intermedio basado en esquemas del Memorial Sloan Kettering Cancer Center.

Dolor de cabeza, convulsiones y neuropatía, entre las manifestaciones más frecuentes

De los pacientes, 73,6% presentó déficit o alguna manifestación neurológica. La presencia de estas como primera manifestación clínica ocurrió en 17,4% de la población en estudio, particularmente en niños de nueve años de edad.

El promedio de inicio de manifestaciones neurológicas ocurrió a los 19 meses aproximadamente. Particularmente, en el grupo de participantes con diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda, el inicio de manifestaciones ocurrió en promedio a los 18,4 meses, mientras que para los subtipos de leucemia mieloide aguda y leucemia aguda de fenotipo mixto ocurrió alrededor de los 22,3 meses.

Entre las manifestaciones más frecuentes, los autores identificaron dolor de cabeza (18,9%), neuropatía (11,3%) y convulsiones, siendo estas últimas las manifestaciones clínicas predominantes (26,4%), a menudo relacionadas con toxicidad como consecuencia del tratamiento. La mayoría de estos síntomas fue identificada durante las fases de inducción y reinducción. 

Por otra parte, la infiltración de células al sistema nervioso central se observó en 26,4% de la población. En todos los casos dicha manifestación se identificó durante la fase de reinducción.

Al respecto, la Dra. Isabel de Maria Tejera, oncóloga pediatra adscrita a la Unidad de Medicina de Alta especialidad "Licenciado Adolfo Ruiz Cortínez", del Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), mencionó que contemplar todas las posibles implicaciones neurológicas que conlleva un diagnóstico de leucemia es algo muy positivo, sin embargo, diferenciar entre las manifestaciones propias de la enfermedad y las que pudieran derivarse del tratamiento sería oportuno y brindaría mayor claridad al estudio.

La Dra. Cruz señaló que establecer a ciencia cierta si una manifestación neurológica se presenta como efecto de la leucemia sobre el organismo o como efecto secundario al tratamiento es complicado. 

"Tuvimos pacientes a los cuales se les diagnosticó leucemia un día y en tres días presentaron alguna manifestación neurológica, sobre todo aquellos que llegaron a presentar enfermedad cerebrovascular, generalmente este grupo presentó más complicaciones a corto plazo y muchos con la ventana de esteroides presentaron sintomatología, no necesariamente meses después, sino en el transcurso de 15 días a un mes", agregó. 

"Observamos que hay manifestaciones relacionadas específicamente con algún fármaco, por ejemplo, vincristina genera neuropatía periférica y es el fármaco que a largo plazo ocasiona más problemas, pero tendríamos que delimitar todas las variables confusoras y establecer que realmente una manifestación sea consecuencia de un fármaco y una dosis, porque estas pueden cambiar. Sin embargo, por el momento nos enfocamos en un nuevo fármaco llamado blinatumomab, para el cual se han descrito ciertos efectos adversos, pero desconocemos si pueda haber más", añadió la Dra. Cruz.

Entre otras potenciales etiologías asociadas a manifestaciones neurológicas, los autores identificaron lesiones vasculares en 4,7% de la población en estudio, mientras que infecciones sistémicas, trastornos metabólicos y otras afecciones relacionadas fueron identificadas en 4,7%, 3,8%, 3,8% y 17%, respectivamente, pero para estas etiologías no fue posible establecer una relación clara.

Las manifestaciones neurológicas se asocian con mayor mortalidad 

"Para fines comparativos, la población de estudio fue dividida en pacientes con presencia de manifestaciones neurológicas (grupo 1) y sin manifestaciones neurológicas (grupo 2)", mencionaron los autores. 

El tiempo promedio entre el inicio de manifestaciones neurológicas y la muerte fue de aproximadamente 13,0 meses. Para la leucemia linfoblástica aguda el tiempo promedio de inicio de manifestaciones fue de 14,2 y 13,3, comparado con la leucemia mieloide aguda y la leucemia aguda de fenotipo mixto, respectivamente y mortalidad de 18,7%, 11,8% y 50% se registró para los subtipos leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda y leucemia aguda de fenotipo mixto, respectivamente. Una mayor edad al momento del diagnóstico (8,59 meses) se relacionó con la mortalidad observada para el subtipo de leucemia linfoblástica aguda.

"La leucemia linfoblástica aguda, que es la más frecuente, tiene en su descripción clásica de epidemiología dos picos de incidencia; el primero es de tres a cinco años y el segundo es en pacientes de entre 10 y 12 años. Dentro de las características de riesgo que se asignan a un paciente no solo se contemplan aquellas neurológicas, sino también se considera la edad, la cual por sí sola conlleva un pronóstico de riesgo para el paciente", destacó la Dra. Tejera.

Específicamente, el grupo 1 (pacientes con manifestaciones neurológicas) se asoció con mayor mortalidad durante el periodo de seguimiento de los participantes (44,4% respecto a 8,9% de mortalidad en el grupo 2: p < 0,0001), mientras que 36,7% y 42,6% de mortalidad en dicho grupo se registraron durante el primero y segundo años de seguimiento, respectivamente y no se observaron diferencias significativas en relación al sexo de los participantes.

"Me parece un muy buen análisis de lo que implican las manifestaciones neurológicas al diagnosticar leucemia, porque no solo debemos contemplar sangre o médula, es un todo, sin embargo, valdría la pena separar el porcentaje de pacientes con infiltración al sistema nervioso. Los autores analizan la mortalidad de los niños relacionada o no con la presencia de esas manifestaciones, pero cuando existe una infiltración al sistema nervioso central las características de la leucemia tienden a ser un poco más agresivas. La mortalidad o riesgo de recaída que conlleva un debut de leucemia con infiltración a sistema nervioso o bien una recaída a sistema nervioso es diferente al riesgo de recaída o a la mortalidad relacionada con el tratamiento en un niño que responde bien", mencionó la Dra. Tejera. 

"En el estudio los autores mencionan 55% de pacientes con diagnóstico final de infiltración al sistema nervioso central y eso habla mucho de la incidencia de leucemia en México, la cual parece ser mayor que la del resto del mundo. Nosotros realizamos un análisis y el número de pacientes que tenían infiltración al diagnóstico es más elevado que el que se reporta a nivel mundial, lo que indica indirectamente un comportamiento más agresivo", añadió.

"La descripción detallada de signos en conjunto con factores como la edad también podría ser utilizada para instruir mejor a los padres. Generalmente se les informa de síntomas muy específicos relacionados con la reactivación de leucemia, como fiebre, malestar general y palidez, pero en cuanto a los síntomas neurológicos particulares que nosotros revisamos, no se les da importancia o no son tomados en cuenta", concluyó la Dra. Cruz. 

Las doctoras Cruz y Tejera han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.

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CRÉDITO
Imagen principal: Dreamstime
Figura 1: Dra. Diana Alejandra Cruz Chávez
Figura 2: Dra. Isabel de María Tejera

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Citar este artículo: Pacientes pediátricos con leucemia aguda y manifestaciones neurológicas presentan mayor mortalidad - Medscape - 21 de nov de 2022.