NASHVILLE, USA. Una extensión prospectiva de 1 año de un ensayo de fase 3 respalda el biofármaco dupilumab como posible estándar de tratamiento en la población pediátrica con asma no controlada que recibe tratamiento estándar y que cumple los criterios de un fenotipo inflamatorio de tipo 2 (T2), de acuerdo con el investigador que presentó los resultados en el Congreso Anual del American College of Chest Physicians (CHEST) de 2022.[1]
"El paciente elegible es aquel con el fenotipo inflamatorio de tipo 2 que sigue experimentando exacerbaciones con al menos una dosis media de corticoesteroides inhalados más un segundo fármaco de control", dijo el Dr. Leonard B. Bacharier, jefe de sección de la División de Alergia, Inmunología y Medicina Pulmonar Pediátrica del Vanderbilt University Medical Center, en Nashville, Estados Unidos.
Por fenotipo inflamatorio de tipo 2, el Dr. Bacharier especificó que las características clave consisten en un recuento de eosinófilos de al menos 150 células/ml y un nivel de fracción espiratoria de óxido nítrico (FeNO) de al menos 20 ppb. Si los pacientes pediátricos cumplen estos criterios y una respuesta inadecuada al tratamiento estándar, el Dr. Bacharier cree que los datos de la extensión apoyan dupilumab como tratamiento sistemático a pesar del costo.
"Como pediatra, creo que es realmente importante que los pacientes pediátricos con asma terminen su infancia con la mejor salud ósea y el menor riesgo de otros efectos adversos asociados a los esteroides", declaró el Dr. Bacharier.
En el transcurso de la ampliación de 1 año, denominada EXCURSION, no se observaron indicios de disminución de la eficacia ni de nuevos efectos adversos. En otras palabras, los pacientes han permanecido bien controlados durante 2 años con un tratamiento bien tolerado. Sin embargo, el Dr. Bacharier señaló que una de las razones más convincentes para considerarlo como un posible estándar eran las bajísimas tasas de un ciclo de esteroides que requerían los pacientes.
Al final de un año en el ensayo de extensión, llamado VOYAGE, el número total no ajustado de tratamientos con esteroides por paciente fue de 0,414 en el grupo asignado a dupilumab frente a 0,816 en el grupo que recibió placebo. Al final de EXCURSION, tras 1 año adicional de tratamiento, la tasa era de 0,152.
"Esto significa que menos de 2 pacientes de cada 10 requirieron prednisona en el año anterior", indicó el Dr. Bacharier.
En el estudio de extensión EXCURSION no se recopilaron datos sobre los efectos adversos relacionados con los esteroides, pero el Dr. Bacharier dijo que estos datos son tranquilizadores en cuanto a los riesgos agudos y a largo plazo que conlleva la exposición a los esteroides.
"Sabemos que los efectos adversos asociados a los esteroides orales están relacionados con la exposición acumulada. Cuanto más se reciba, mayor será el riesgo de efectos adversos", informó.
Para los pacientes que fueron aleatorizados a placebo en el ensayo VOYAGE y luego cambiados a dupilumab en la extensión EXCURSION, la exposición a los esteroides fue también muy baja, pero lo mismo ya fuera que se evaluaran como ciclos totales anualizados (0,152 frente a 0,181) o por la proporción de pacientes con cualquier toma de esteroides (10,5% frente a 13,2%), hubo una ventaja numérica para comenzar y permanecer con dupilumab durante el seguimiento de 2 años.
En el estudio VOYAGE, publicado el año pasado en The New England Journal of Medicine, 408 pacientes de 6 a 11 años fueron aleatorizados en una proporción de 2:1 a dupilumab o a un placebo equivalente.[2] Para los pacientes que pesaban más de 30 kg, la dosis era de 200 mg mientras que para aquellos conmenor peso, la dosis fue de 100 mg. Ambas dosis se administraron cada 2 semanas.
Como se informó anteriormente, el estudio cumplió el criterio de valoración principal consistente en la tasa anualizada de exacerbaciones graves del asma, que fue de 0,31 en el grupo asignado a dupilumab frente a 0,75 en el grupo que recibió placebo, una reducción relativa de 59,3% (p < 0,001). Dupilumab también fue superior en varios criterios de valoración secundarios, incluidas las medidas de la función pulmonar y el control del asma.
El estudio de extensión EXCURSION contó con 365 de los pacientes que participaron en VOYAGE. Esto incluyó a 125 de los 135 aleatorizados a placebo y a 240 de los 273 aleatorizados a dupilumab. Los pacientes aleatorizados inicialmente a placebo pasaron a recibir dupilumab. Se empleó la misma dosificación basada en el peso.
Al inicio, los participantes inscritos en VOYAGE tenían una tasa anualizada de 2,560 exacerbaciones graves. Al final de VOYAGE, esta tasa era de 0,330. Al final de EXCURSION, tras 2 años de tratamiento con dupilumab, la tasa era de 0,118. En el grupo que pasó de placebo a dupilumab, la tasa fue de 0,124.
Durante EXCURSION, se presentaron efectos adversos emergentes durante el tratamiento en 2,5% de los que permanecieron con dupilumab y en 0,8% de los que se cambiaron de placebo a dupilumab. Tres pacientes (1,3%) interrumpieron permanentemente el tratamiento debido a un efecto adverso relacionado con este. Los efectos adversos más frecuentes fueron las afecciones de las vías respiratorias altas, como nasofaringitis, faringitis, infecciones de las vías respiratorias altas y rinitis gripal, pero todos ellos se notificaron en menos de 10% de los pacientes. Otros efectos secundarios notificados, como las reacciones en el lugar de la inyección y la diarrea, se produjeron en 5% o menos de los pacientes.
"En el curso de los 2 años, dupilumab fue bien tolerado y hubo evidencia de un mayor riesgo de efectos adversos tras una exposición más prolongada", informó el Dr. Bacharier.
Por esta razón, el Dr. Bacharier concluyó que en los pacientes pediátricos con exacerbaciones repetidas que requieren esteroides a pesar de los tratamientos estándar se debería valorar el uso de dupilumab si también cumplen los criterios del fenotipo inflamatorio de tipo 2. Este último punto es importante.
"En los pacientes pediátricos con bajos niveles de eosinófilos y bajo fenol, no estamos viendo este tipo de respuesta", comentó el Dr. Bacharier. Más bien, en ausencia de eosinofilia, "probablemente no hay diferencia entre dupilumab y placebo".
Los datos "parecen indicar" un importante efecto ahorrador de esteroides, pero la Dra. Sally E. Wenzel, directora del University of Pittsburgh Asthma and Environmental Lung Health Institute, en Pensilvania, Estados Unidos, calificó de "un poco prematura" la idea de que dupilumab se está convirtiendo en un estándar para el asma no controlada en pacientes pediátricos con el fenotipo de tipo 2.
Cuestionó la conclusión de que los datos de EXCURSION asociaran a dupilumab con una reducción de los ciclos de esteroides anualizados en el curso del tiempo. Si bien la cifra era menor tras 2 años de tratamiento que tras 1, la Dra. Wenzel señaló que todos los pacientes estaban con dupilumab en el segundo año, "por lo que no sabemos qué ocurre realmente sin tratamiento". Dijo que hay otras posibles explicaciones, incluida la probabilidad de que los pacientes tengan una enfermedad menos activa a medida que crecen.
Más importante aún, la Dra. Wenzel compartió en una entrevista que también dudaría en instar al uso de biofármacos en todos los pacientes pediátricos que cumplan los criterios que el Dr. Bacharier señaló.
"La preocupación más importante es que no sabemos durante cuánto tiempo se debe continuar con dupilumab y si el tratamiento a largo plazo afecta de forma negativa o positiva al sistema inmunitario durante el crecimiento", explicó.
De acuerdo con la Dra. Wenzel, hay motivos para preocuparse de que el bloqueo de toda una vía inmunitaria con un biofármaco pueda afectar negativamente a la autoinmunidad, así como a la susceptibilidad al cáncer. Espera que no sea así, pero exhorta a tener prudencia hasta que haya más datos para juzgar.
Si bien los datos de la extensión de dupilumab "suenan bien", cree que avanzar hacia cualquier tipo de estándar de atención con biofármacos en los pacientes pediátricos "tiene que hacerse con precaución y con una evaluación y reevaluación constantes".
El Dr. Bacharier declaró relaciones económicas con AstraZeneca, GlaxoSmithKline, Regeneron y Sanofi. Estas dos últimas compañías colaboraron en el desarrollo y la comercialización de dupilumab. La Dra. Wenzel declaró relaciones económicas con AstraZeneca, GlaxoSmithKline, Knopp Pharmaceuticals, Pieris y Sanofi-Regeneron.
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CRÉDITO
Imagen principal: E+/Getty Images
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Citar este artículo: A 2 años dupilumab muestra respuesta continuada para el asma pediátrica moderada o grave - Medscape - 1 de nov de 2022.
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