Un antifibrótico muestra resultados mixtos para la enfermedad pulmonar intersticial asociada a la artritis reumatoide

Pam Harrison

Conflictos de interés

19 de octubre de 2022

En pacientes con enfermedad pulmonar intersticial asociada a la artritis reumatoide (AR-EPI) el antifibrótico pirfenidona no modificó la disminución del porcentaje de capacidad vital forzada (% CVF) desde un punto inicial de 10% o más, ni el riesgo de muerte, en comparación con el placebo. Sin embargo, el fármaco pareció ralentizar la caída de la función pulmonar, según indicó un estudio de fase 2.[1]

"Este es el primer ensayo aleatorizado, a doble enmascaramiento y controlado con placebo enfocado únicamente en pacientes con artritis reumatoide-enfermedad pulmonar intersticial", observaron el Dr. Joshua Solomon, de National Jewish Health, en Denver, Estados Unidos, y sus colaboradores investigadores de la Red TRAIL1.

"Aunque no cumplimos nuestro criterio de valoración principal compuesto, los criterios de valoración secundarios clave mostraron un efecto seguro y beneficioso de pirfenidona en pacientes con enfermedad pulmonar intersticial asociada a la artritis reumatoide, y la totalidad de la evidencia parece indicar que la pirfenidona es eficaz en el tratamiento de la patología", señalaron.

El estudio fue publicado en versión electrónica en The Lancet Respiratory Medicine.

TRAIL1

El estudio TRAIL1 (Tratamiento de la artritis reumatoide y la enfermedad pulmonar intersticial 1) se llevó a cabo en 34 centros académicos especializados en enfermedad pulmonar intersticial. Los pacientes tenían artritis reumatoide y presentaban enfermedad pulmonar intersticial en la tomografía computarizada de alta resolución y, cuando era posible, en la biopsia de pulmón. Un total de 231 pacientes fueron aleatorizados al grupo de pirfenidona y el resto al de placebo. La edad promedio de los pacientes era 66 años (rango intercuartílico [RIC: 61,0 a 74,0]) en el grupo asignado a pirfenidona y 69,56 años (RIC: 63,0 a 74,5) en los controles asignados a placebo.

Los pacientes recibieron pirfenidona a una dosis de 2.403 mg al día, administrada en dosis fraccionadas de tres comprimidos de 267 mg, tres veces al día, ajustada a la dosis completa en el transcurso de dos semanas. Se realizó tomografía computarizada de alta resolución al principio y al final del intervalo del estudio. Se utilizaron varios fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD) para el tratamiento de la artritis reumatoide, pero no se observaron diferencias entre los grupos de tratamiento según las clases de fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad.

"El criterio principal de valoración fue la incidencia del criterio de valoración compuesto de un descenso del porcentaje de capacidad vital reforzada desde un punto inicial de 10% o más o la muerte durante el periodo de tratamiento de 52 semanas", observaron el Dr. Solomon y sus colaboradores. El criterio de valoración principal se midió en la población con intención de tratar.

De los pacientes del grupo asignado a tratamiento activo, alrededor de 11% cumplió el criterio de valoración principal compuesto, en comparación con 15% del grupo asignado a placebo, según informaron los investigadores. En cuanto al criterio de valoración secundario, consistente en la variación de la capacidad vital reforzada en el curso de 52 semanas, los pacientes tratados con pirfenidona presentaron una tasa de disminución lenta de la función pulmonar, en comparación con los pacientes que recibieron placebo, medida por el cambio anual estimado de la capacidad vital reforzada absoluta (-66 ml frente a -146 ml; p = 0,0082).

Además, en un análisis post hoc por patrón de tomografía computarizada, el efecto del tratamiento antifibrótico sobre el descenso de la capacidad vital reforzada fue más pronunciado en aquellos con un patrón de neumonía intersticial habitual en las imágenes, en comparación con aquellos con cualquier patrón de enfermedad pulmonar intersticial, observaron los investigadores. De hecho, cerca de la mitad de los pacientes con neumonía intersticial habitual en el grupo asignado a pirfenidona tuvieron una reducción significativamente menor en el cambio anual de la capacidad vital reforzada a las 52 semanas, en comparación con más de tres cuartas partes de los pacientes con neumonía intersticial habitual tratados con placebo.

Por el contrario, los dos grupos fueron similares en lo que respecta a la disminución de 10% o más del porcentaje de capacidad vital reforzada o a la frecuencia de la progresión. Las tasas de mortalidad por todas las causas fueron similares entre los dos grupos. Los efectos adversos que se consideraron relacionados con el tratamiento se notificaron con más frecuencia en el grupo tratado con pirfenidona (44% frente a 30% de los pacientes que recibieron placebo); los más frecuentes fueron náuseas, fatiga y diarrea.

"Estos efectos adversos fueron en general de grado 1 y no fueron clínicamente significativos", como subrayaron los autores, aunque 24% con pirfenidona interrumpió el tratamiento a causa de los efectos adversos, frente a solo 10% del grupo de placebo.

Las limitaciones del ensayo incluyeron la finalización anticipada debido a la lentitud del reclutamiento y a la pandemia de COVID-19. Esto hizo que el estudio fuera poco potente.

¿Criterio de valoración equivocado?

En un editorial adjunto, el Dr. Marco Sebastiani y la Dra. Andreina Manfredi dijeron que la elección del criterio de valoración principal de una disminución de la capacidad vital reforzada desde un punto inicial de 10% o más podría haber influido negativamente en los resultados, porque era probablemente demasiado difícil que una disminución de 10% o más en la capacidad vital forzada mostrara una diferencia entre los dos grupos. De hecho, las guías actualizadas de 2022 proponen una caída de 5% o más de la capacidad vital forzada como "umbral significativo" para la progresión de la enfermedad en pacientes con fibrosis pulmonar progresiva, como señalaron los editorialistas.[2]

No obstante, los editorialistas consideraron que el efecto del fármaco pirfenidona sobre el descenso de la capacidad vital forzada parece ser significativo, sobre todo cuando se consideran los pacientes con neumonía intersticial habitual. "La magnitud de efecto del fármaco pirfenidona en los pacientes con neumonía intersticial habitual-artritis reumatoide-enfermedad pulmonar intersticial y fibrosis pulmonar idiopática [inscritos en un estudio diferente] fue muy similar", apuntaron, "lo que indica que una cuidadosa identificación del patrón de neumonía intersticial habitual en la tomografía computarizada de alta resolución podría ser relevante para los pacientes con artritis reumatoide-enfermedad pulmonar intersticial". Además, dado que pirfenidona no modificó sus efectos secundarios en estos pacientes, el hecho de que pueda utilizarse de forma segura con el tratamiento con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad es importante en la práctica clínica.

El Dr. Solomon ha declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente. El Dr. Sebastiani declaró vínculos con Bristol Myers Squibb, Pfizer, Boehringer-Ingelheim, Lilly, Amgen, Janssen y Celltrion. La Dra. Manfredi manifestó vínculos con Bristol Myers Squibb, Lilly y Boehringer-Ingelheim. El estudio fue financiado por Genentech.

Este artículo fue publicado originalmente en MDedge.com, parte de la Red Profesional de Medscape.

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