Los datos de 52 semanas muestran que se mantienen los efectos de lebrikizumab sobre la dermatitis atópica

Sara Freeman

Conflictos de interés

6 de octubre de 2022

La eficacia de lebrikizumab, anticuerpo monoclonal humanizado en fase de investigación, se mantiene en pacientes con dermatitis atópica moderada o grave durante al menos un año, según los nuevos resultados de los ensayos de fase 3 ADvocate1 y ADvocate2.[1]

"Nos enfocamos en los que responden", dijo el Dr. Andrew Blauvelt, M. B. A., al presentar los resultados positivos en el Congreso Anual de la European Academy of Dermatology and Venereology (EADV) de 2022.

Los pacientes que respondieron fueron las 291 personas cuya dermatitis atópica mejoró mucho tras un tratamiento inicial con lebrikizumab durante 16 semanas en ambos ensayos y que luego fueron aleatorizados a recibir inyecciones cada dos semanas (n = 113) o cada cuatro semanas (n = 118), o a recibir inyecciones de placebo cada dos semanas (n = 60).

"Me resulta muy interesante que la dosis de mantenimiento cada cuatro semanas fue tan buena como la dosis de mantenimiento cada dos semanas", comentó el Dr. Blauvelt, presidente del Oregon Medical Research Center en Portland, Estados Unidos.

"Otro aspecto destacado de estos datos es que de los pacientes que pasaron a placebo, cerca de 50% mantuvieron buenas respuestas, a pesar de no haber recibido tratamiento de la semana 16 a la 52", añadió.

La mayoría de los pacientes no necesitaron esteroides tópicos y "no hubo sorpresas" en cuanto al perfil de tolerabilidad. El anticuerpo monoclonal lebrikizumab se une a la interleucina-13 (IL-13) soluble y bloquea la señalización de esta.

"Así pues, el estudio muestra realmente que la acción específica sobre la interleucina-13 con lebrikizumab, ya sea cada dos o cada cuatro semanas, tiene un alto mantenimiento de la eficacia y es aceptablemente tolerada e inocua en adolescentes y adultos con dermatitis atópica", concluyó el Dr. Blauvelt.

"Ahora sabemos que la interleucina-13 es una citocina fundamental en la patogenia de la dermatitis atópica", observó el Dr. Blauvelt. "Las características únicas de este fármaco que quiero destacar es que tiene una alta afinidad de unión a la interleucina-13", agregó.

"Tiene una tasa de disociación lenta, lo que significa que se une con firmeza a la interleucina-13, muy potentemente, y se mantiene bloqueándola y reteniéndola con fuerza", añadió. El fármaco tiene una vida media de 25 días.

Estas características podrían ser muy importantes para la dosificación del fármaco a largo plazo, argumentó.

Ensayos de fase 3 de lebrikizumab

ADvocate-1 y ADvocate-2 son dos de varios ensayos de fase 3 en los que se evalúa la eficacia y la tolerabilidad de lebrikizumab para el tratamiento de la dermatitis atópica. Entre ellos se encuentra el estudio ADhere, ya finalizado, en el que lebrikizumab se utilizó en combinación con esteroides tópicos y mostró resultados positivos en la mejora de la piel y el alivio del prurito. Por otro lado, el estudio ADore es un ensayo abierto en adolescentes cuyos resultados aún no se han informado; y en el estudio en curso ADjoin, de extensión a largo plazo, hay un reclutamiento activo.

ADvocate1 y ADvocate2 son dos ensayos de monoterapia de diseño idéntico (multicéntricos, aleatorizados, a doble enmascaramiento, controlados con placebo y de grupos paralelos) en los que inicialmente se compararon dos esquemas de dosificación de lebrikizumab (250 mg) con placebo, con una dosis de carga doble al inicio y en la semana 2 y luego una dosis cada dos semanas. En ese par de ensayos participaron un total de 869 adolescentes y adultos.

Tras el periodo de inducción de 16 semanas, todos los pacientes del grupo asignado a lebrikizumab que habían respondido al tratamiento fueron de nuevo aleatorizados para recibir lebrikizumab en dosis de 250 mg cada dos semanas o cada cuatro semanas, o placebo cada dos semanas durante un periodo de mantenimiento a largo plazo por 36 semanas.

Esto hizo que el tiempo total de tratamiento fuera de 52 semanas para aquellos cuya dermatitis atópica había respondido inicialmente a lebrikizumab, explicó el Dr. Blauvelt.

Los que respondieron fueron aquellos que, a las 16 semanas, tenían una puntuación de la Evaluación Global del Investigador de 0 o 1 (IGA 0/1) con una mejora de 2 puntos o que tenían una mejora de 75% en la puntuación del Índice de área y gravedad del eccema (EASI-75) sin necesidad de fármacos de rescate, en comparación con los valores iniciales.

Resultados de la fase de inducción y mantenimiento

Al final del periodo de inducción de 16 semanas, una mayor proporción de pacientes que se habían tratado con lebrikizumab, que con placebo, alcanzaron un criterio de valoración principal de la Evaluación Global del Investigador de 0 o 1 en cada ensayo (43,1% frente a 12,7% en ADvocate-1 y 33,2% frente a 10,8% en ADvocate-2).

Se observó un resultado similar para otro criterio de valoración principal, una mejora de 75% en la puntuación del eccema (58,8% frente a 16,2% y 52,1% frente a 18,1%) y para un criterio de valoración secundario, la mejora del prurito mediante una escala de valoración numérica (45,9% frente a 13,0% y 39,8% frente a 11,5%).

En la fase de mantenimiento, con respecto a los que respondieron, el Dr. Blauvelt informó "resultados muy similares" entre la dosis de mantenimiento cada dos semanas y cada cuatro semanas, "y todavía una respuesta bastante alta en la mitad de los pacientes que fueron aleatorizados a placebo en la semana 16".

En los ensayos ADvocate1 y ADvocate2 se mantuvo una puntuación de la Evaluación Global del Investigador de 0 o 1, con una mejora de ≥2 puntos en la semana 52 en 75,8% y 64,6%, respectivamente, de los pacientes tratados con la dosis de lebrikizumab cada dos semanas; en 74,2% y 80,6% de los tratados con la dosis cada cuatro semanas, y en 46,5% y 49,8%, respectivamente, de los que recibieron placebo.

La mejora de 75% en la puntuación del eccema se mantuvo en la semana 52 en 79,2% y 77,4%, respectivamente, de los pacientes tratados con la dosis cada dos semanas; en 79,2% y en 84,7% con la dosis de cuatro semanas, y en 61,3% y en 72,0% de los que recibieron placebo.

En cuanto al mantenimiento de una mejora de al menos 4 puntos en la puntuación de prurito, los resultados a las 52 semanas fueron de 81,2% y 90,3% para la dosis de dos semanas; 80,4% y 88,1% para la dosis de cuatro semanas, y 65,4% y 67,6% para el placebo.

Aunque se permitió el tratamiento con corticoesteroides tópicos durante la fase de mantenimiento, solo 15% de los pacientes lo necesitaron, informó el Dr. Blauvelt.

Se cuestionan los resultados de las diferentes dosis

Durante el periodo de debate, un delegado destacó que el esquema de dos dosis semanales de mantenimiento parecía "tener resultados un poco peores" que el de cuatro semanas, y que ambos "se acercaban al placebo", aunque "el efecto a largo plazo ya es muy impresionante".

El Dr. Blauvelt señaló que se había realizado un análisis conjunto y que "está muy claro que recibir lebrikizumab funciona mejor que no recibirlo".

"Ahora, cada dos semanas frente a cada cuatro semanas; creemos que esto puede deberse posiblemente a la larga vida media del fármaco. Podría deberse a la lenta tasa de disociación, ya que se une fuertemente", observó el Dr. Blauvelt.

"También podríamos hablar de la modificación de la enfermedad, cierto. Por lo tanto, se abre el concepto de atacar fuerte, atacar temprano durante 16 semanas, y luego tal vez se pueda modificar la enfermedad con el tiempo", sugirió el Dr. Blauvelt. "Eso es muy especulativo, por supuesto".

Datos de tolerabilidad a corto plazo

El perfil de tolerabilidad de lebrikizumab a las 52 semanas es coherente con los datos publicados anteriormente, a las 16 semanas, dijo el Dr. Blauvelt. Los efectos adversos más frecuentes durante los estudios fueron dermatitis atópica, nasofaringitis, conjuntivitis, conjuntivitis alérgica, cefalea y COVID-19.

"Este fármaco tiene una eficacia equivalente a la de dupilumab y tralokinumab", afirmó el Dr. Jashin J. Wu, de la Dermatology Research and Education Foundation en Irvine, Estados Unidos, en una entrevista con Medscape Noticias Médicas. El especialista no participó en el estudio. "Como no tiene ninguna ventaja significativa y son menos los datos de tolerabilidad a largo plazo, no veo un lugar para este en mi práctica", reflexionó el Dr. Wu.

Dupilumab y tralokinumab son anticuerpos monoclonales que también bloquean la interleucina-13. Ambos están ya autorizados para tratar la dermatitis atópica. Dupilumab fue aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos en 2017 y tralokinumab fue aprobado en 2021.

El estudio fue financiado por Dermira, una filial propiedad de Eli Lilly and Company. Eli Lilly tiene los derechos exclusivos para el desarrollo y la comercialización de lebrikizumab en Estados Unidos y en todos los países no europeos; los derechos europeos pertenecen a Almirall, S. A., para todas las indicaciones dermatológicas, incluida la dermatitis atópica. El Dr. Blauvelt funge como investigador y asesor de estas empresas, así como de muchas otras compañías farmacéuticas que participan en el desarrollo de nuevos tratamientos dermatológicos. El Dr. Wu ha sido investigador, consultor o ponente para múltiples compañías farmacéuticas.

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