COMENTARIO

GRADE, uno de los estudios más esperados en diabetes

Dr. José Gotés Palazuelos

Conflictos de interés

4 de octubre de 2022

Los estudios comparativos entre las clases terapéuticas de diabetes son limitados y GRADE es uno de los más esperados en el campo de la diabetes. Son pocos los estudios comparativos de los que se dispone entre fármacos antidiabéticos agregados a metformina para el tratamiento de la diabetes. La población de GRADE la integraban pacientes con menos de 10 años de diabetes, predominantemente caucásicos, por lo que los resultados aplican de forma predominante para ese grupo.

Antecedentes y diseño

Muchos datos relacionados a la efectividad de una u otra clase terapéutica se obtienen de los trabajos comparativos frente a placebo o estándar de cuidado. En el trabajo clínico una de las interrogantes más frecuentes se refiere a qué fármaco conviene seleccionar para cada caso como adición a metformina. Este tema se ha vuelto más relevante tomando en cuenta la mayor disponibilidad de opciones para el tratamiento de la diabetes de tipo 2 y la necesidad de individualización terapéutica.

Desde hace varios años se diseñó un estudio comparativo para pacientes con diabetes de tipo 2 de menos de 10 años de duración, a quienes se aleatorizó (1:1:1:1) a recibir un fármaco distinto (añadido a metformina: 2.000 mg/día) de cuatro clases terapéuticas: a) insulina glargina (100 U/ml); b) liraglutida, análogo del receptor de péptido 1 similar al glucagón; c) glimepirida, sulfonilurea y d) sitagliptina, inhibidor de dipeptidilpeptidasa-4.

En el diseño del estudio, si el paciente se aleatorizaba a los grupos no-insulina y presentaba una hemoglobina glucosilada (confirmada) mayor a 7,5% (después del desenlace primario), se le añadía insulina glargina. El desenlace primario del estudio principal de reducción de glucosa fue la obtención de una hemoglobina glucosilada superior a 7% (falla terapéutica), con un desenlace secundario de hemoglobina glucosilada mayor a 7,5% (segunda falla).

Por otra parte, en un subanálisis se evaluaron de forma secundaria diversos desenlaces que incluyen aparición de dislipidemia, hipertensión, enfermedades cardiovasculares (eventos cardiovasculares mayores, hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca), microvasculares (albuminuria, reducción de tasa de filtrado glomerular y neuropatía periférica) y muerte.

Resultados

En este trabajo se reclutaron 5.047 pacientes con diabetes de tipo 2 con edad media de 57 años y duración promedio de diabetes de 4,4 años, hemoglobina glucosilada media de 7,5% e índice de masa corporal de 34 kg/m2; 18,6% de los participantes era de raza hispana. Alrededor de 1.250 pacientes fueron asignados aleatoriamente a cada uno de los cuatro fármacos. El seguimiento promedio fue de cinco años. La mayoría de participantes completó el tratamiento, aunque la mayor tasa de descontinuación estuvo en los grupos de liraglutida y glimepirida.

Al término del seguimiento del estudio principal se observó que los cuatro fármacos redujeron los niveles de glucosa (0,3% promedio al final del seguimiento). En cuanto al desenlace primario, la mayoría de pacientes en cada clase presentó una hemoglobina glucosilada mayor a 7%.

Así, 77%, 72%, 68% y 67% de los pacientes asignados a sitagliptina, glimepirida, liraglutida y glargina tuvieron este desenlace. En otras palabras, las tasas de obtención del desenlace primario fueron menores para glargina (26,5 por 100 años-paciente) y liraglutida (26,1) comparado con glimepirida (30,4) y sitagliptina (38,1).

En términos de tiempo, sitagliptina fue el fármaco donde se presentó el desenlace más rápidamente (1,9 años), seguido por glimepirida (2,2 años), glargina y liraglutida (ambos 2,4 años). Asimismo, al término del seguimiento, de forma llamativa se observó que cerca de 50% de los pacientes con sitagliptina y glimepirida presentó el desenlace secundario (hemoglobina glucosilada mayor a 7,5%), comparado con 46% y 39% con liraglutida y glargina. En el análisis de subgrupos no se encontraron diferencias por edad, sexo, grupo étnico o incluso nivel basal de hemoglobina glucosilada.

Como era de esperarse, se observaron mayores tasas de hipoglucemia en los grupos de glimepirida (2,2%) y glargina (1,3%) comparado con liraglutida (1%) y sitagliptina (0,7%).

En el subanálisis de comorbilidades y de desenlaces macrovasculares y microvasculares las tasas de desarrollo de hipertensión y dislipidemia fueron de 23% y 4%, respectivamente. En general la tasa de eventos microvasculares fue baja y no se encontraron diferencias significativas entre los fármacos. Por otra parte, también la frecuencia de los eventos cardiovasculares fue baja, sin embargo, se observó una diferencia en la incidencia de eventos entre liraglutida, sitagliptina y glimepirida.

GRADE en contexto

Los resultados de GRADE señalan que liraglutida y glargina fueron las opciones con la menor tasa de desenlaces primario y secundario de eficacia. Ambos son fármacos inyectables que produjeron mayor caída de hemoglobina glucosilada  prolongada, en comparación con las otras dos clases terapéuticas, y esto podría ser un motivo relacionado a las diferencias. Además se acompañó de una tasa baja de hipoglucemias para liraglutida e incluso glargina.

El efecto de los inyectables en GRADE es interesante, porque justifica su uso temprano en personas con diabetes y hemoglobina glucosilada entre 6,8% y 8,5%.

Un mensaje relevante del estudio radica en que la mayoría de los pacientes, independientemente del grupo asignado, tuvo el desenlace primario al término del seguimiento. Esto nos habla de la progresión de la diabetes y subraya la relevancia de usar métodos agresivos y dinámicos para el control de la glucemia y por supuesto, de la necesidad de continuar el desarrollo de otras opciones de tratamiento.

Se ha comentado mucho sobre la falta de un grupo de pacientes tratados con un inhibidor del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2. Este trabajo se diseñó antes de la aprobación del fármaco, pero no se realizó una enmienda para incluir este grupo por cuestiones de logística, lo cual es una limitante importante del trabajo, tomando en cuenta la importancia de esta clase terapéutica en personas con diabetes.

Llama la atención que ningún fármaco generó diferencias en los eventos microvasculares, lo que podría relacionarse a la subida progresiva de los niveles de hemoglobina glucosilada o al hecho de que la mayoría de los pacientes presentaba hipertensión o dislipidemia al final del seguimiento. En concordancia con lo visto en otros trabajos, las personas tratadas con liraglutida tuvieron una menor incidencia de eventos cardiovasculares, si bien GRADE no fue diseñado con la potencia suficiente para detectar diferencias entre los grupos en eventos cardiovasculares.

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