Aspergilosis pulmonar invasiva: ¿cuánto tiempo debería prolongarse el tratamiento antifúngico?

BUENOS AIRES, ARG. Pese a que nadie duda de la importancia de una pronta instauración del tratamiento antifúngico para la aspergilosis pulmonar invasiva cuando la pintura clínica lo sugiere en pacientes de alto riesgo, debido a su rápida progresión y elevada morbimortalidad, la decisión respecto de cuándo interrumpir el manejo farmacológico está sujeto a muchos más interrogantes y no existen evidencias sólidas que orienten el momento óptimo para tomar esa medida, según expuso un experto alemán en el XXII Congreso de la Sociedad Argentina de Infectología (SADI 2022), celebrado en esta ciudad entre el 15 y 17 de septiembre.^[1]

"Es una decisión crítica y no hay estudios que lo determinen. Y eso está en el corazón del uso mesurado y juicioso de antimicrobianos (stewardship)", declaró el Dr. Oliver Cornely, consultor en enfermedades infecciosas de Uniklinik Köln y director del Centro de Investigación Translacional y Ensayos Clínicos de la Universität zu Köln, en Colonia, Alemania, así como cofundador de la iniciativa European Confederation of Medical Micology (ECMM) Excellence Center.

Por un lado, detener un tratamiento exitoso de manera prematura aumenta el riesgo de recaída o recurrencia de la infección. Por el otro, prolongarlo más allá de lo necesario tiene otras desventajas, "en especial, costos, toxicidad, interacciones farmacológicas y, en menor medida, desarrollo de resistencia, que no ha sido demostrado hasta ahora", señaló el Dr. Cornely a Medscape en español.

En su exposición, el Dr. Cornely mencionó un reciente estudio retrospectivo suizo, bien ejecutado, que evaluó la duración de tratamientos para 66 episodios de infecciones fúngicas invasivas probadas o probables en una cohorte de 61 pacientes adultos que recibieron un trasplante alogénico de células progenitoras hematopoyéticas. En los casos en que se completó el tratamiento antifúngico (48,2%), la mediana de duración del tratamiento fue 280 días, con un rango intercuartil [RIC] de 110 a 809 días. Considerando solo la infección más frecuente, la aspergilosis invasiva, la mediana fue de 258 días (RIQ: 110 a 1905).^[2]

"Pero el estudio describe durante cuánto tiempo se administra el tratamiento, no cuándo se debe interrumpir. Lo que subraya la necesidad de un estudio controlado", dijo el Dr. Cornely.

Otra encuesta realizada por cuatro sociedades y grupos científicos a 112 médicos de 16 países europeos en 2017 y publicada en 2020, y en la que el Dr. Cornely participó como uno de los coautores, identificó las siguientes medianas de duración de los tratamientos de aspergilosis pulmonar invasiva asociadas a enfermedades malignas hematológicas: 6 semanas (RIC: 3 a 12] en pacientes con leucemia mieloide aguda o con enfermedad linfoproliferativa y 11 semanas (RIC: 4 a 12) en aquellos con trasplante alogénico de células progenitoras hematopoyéticas y enfermedad de injerto contra huésped, con diferencias significativas entre países.^[3]

Las guías tampoco aportan pautas precisas

¿Por qué hasta ahora no se ha dilucidado esta cuestión en ensayos clínicos?, preguntó Medscape en español. "No se ha definido ningún estándar en cuanto a cuándo se puede interrumpir el tratamiento de manera segura. Los ensayos clínicos que evalúan la duración del tratamiento no se pueden utilizar para respaldar la concesión de licencias, por lo que tampoco hay interés por parte de la industria. Se requiere un estudio estratégico, pero tendría un árbol de decisión muy complejo para ser evaluado en dicho estudio", respondió el Dr. Cornely.

Las guías tampoco ofrecen pautas precisas. La de la Infectious Diseases Society of America (IDSA), presentada en 2016, recomienda que la terapia antifúngica se continúe durante un mínimo de 6 a 12 semanas, con una duración basada en factores como la gravedad de la infección, la duración de la inmunosupresión y la respuesta a la terapia. La guía conjunta de 2018 de European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) y European Confederation of Medical Micology (ECMM), plantea que la duración del tratamiento se base principalmente en la respuesta al tratamiento y la reconstitución inmune de la enfermedad de injerto contra huésped. "El rango de la duración del tratamiento (3 a más de 50 semanas) es enorme y la base de evidencia para apoyar cualquier recomendación en particular es débil", reconoce el documento.

"Las infecciones invasoras por Aspergillus se suelen tratar hasta 12 semanas. Ahora bien, dependiendo de la patología de base, la evolución clínica, las imágenes y el control de los parámetros microbiológicos, este periodo podría ser más prolongado. A mi conocimiento no existen datos de la duración efectiva de las terapias en nuestra región, pero es posible que se tiendan a alargar en algunas circunstancias cuando existe dificultad para acceder a los exámenes de control", comentó a Medscape en español el Dr. Ricardo Rabagliati, profesor de infectología de la Facultad de Medicina de la Pontificia Universidad Católica de Chile, en Santiago, Chile, y secretario de la Sociedad Chilena de Infectología (SOCHINF), quien publicó un artículo de revisión sobre diagnóstico y manejo de aspergilosis invasiva en el paciente adulto.^[4]

¿Cómo determinar la duración del tratamiento?

Ante esta situación, el Dr. Cornely compartió una serie de prerrequisitos que siguen en su centro para determinar el final del tratamiento. Desde el punto de vista clínico, no debe haber signos o síntomas atribuibles a la aspergilosis pulmonar invasiva, no debe haber fiebre y el paciente tiene que haberse recuperado de la neutropenia. Desde el punto de vista micológico, los niveles de galactomanano sérico no deben estar elevados.

También hay que considerar resultados de las imágenes: la reducción del tamaño de la lesión debe superar 90%, aunque se puede admitir la presencia de marcas residuales. Y es necesario contemplar aspectos organizacionales, por ejemplo, si el paciente vive cerca de centros con la infraestructura adecuada para hacer tamizajes que permitan la detección precoz de eventuales recaídas.

Con referencia al cribado para detectar la recurrencia de la infección, el Dr. Cornely señaló que cualquiera de las siguientes situaciones obliga a realizar una tomografía computada del tórax, sin contraste y a bajas dosis:

• Aumento de los niveles de proteína C reactiva.

• Temperatura corporal mayor a 38,6 °C.

• Síntomas respiratorios.

• Elevación del índice sérico de galactomanano.

• Detección sérica de 1,3-beta-D-glucano (BDG), que, aunque no es un biomarcador establecido de aspergilosis pulmonar invasiva, podría ser un marcador temprano con especificidad limitada.

"Pero no hay que olvidarse de otras posibles causas", alertó

El Dr. Cornely también señaló a Medscape en español que sería concebible que ciertos esquemas de tratamiento antifúngico puedan ser administrados durante plazos más cortos que los actuales, por ejemplo, una terapia combinada a altas dosis, aunque se requieren estudios para confirmarlo.  

"La decisión se basa en la individualidad del paciente y su respuesta al tratamiento"

En la misma línea de su colega alemán, la Dra. Armelle Pérez-Cortés Villalobos, maestra en ciencias médicas y epidemiología, infectóloga mexicana especialista en infecciones de sujetos trasplantados e inmunocomprometidos, profesora asociada de infectología en la University of Manitoba, en Winnipeg, Canadá y miembro del comité editorial de Medscape en español, consideró que es imperativo expandir la investigación acerca de la duración del tratamiento de la aspergilosis invasiva, aunque reconoció que llevar a cabo este estudio "tiene múltiples dificultades".

"La curación y resolución de una infección fúngica invasiva no solo depende del fármaco antifúngico utilizado o su duración sino del estado inmunológico del huésped para combatir la infección, por esta razón, la realización de estudios controlados es difícil dado que los pacientes que tienen esta infección tienen una historia diferente de inmunosupresión: algunos son sujetos trasplantados, otros con cáncer, otros con inmunosupresores exógenos. Todo esto requeriría que para estandarizar a la población estudiada se evaluaran a los pacientes por grupos de comorbilidades y de extensión de la enfermedad", señaló a Medscape en español.

"Por esta razón, hasta el momento, la duración del tratamiento de la aspergilosis invasiva es una decisión clínica que realizamos basándonos en gran parte en la individualidad del paciente y en su respuesta al tratamiento", concluyó.

El Dr. Cornely declaró recibir honorarios por investigación, consultoría o conferencias de Abbott, Abbvie, Actelion, Allecra Therapeuticas, All-Jazeera Pharmaceuticals, Amplyx, Astellas, AstraZeneca, Basilea, Biocon, Biosys, BMBF, Cidara, Da Volterra, DZIF, Entasis Therapeutics, EU DG Research and Innovation, F2G, Gilead, GSK, Grupo Biotoscana/United Medical/Knight, HIKMA, IQVIA, Jannsen, Matinas, MedPace, MedUpdate, Menarini, Merck/MSD, Molecular Partners, MSG-ERC, Mundipharma, Mylan, Noxxon, Octapharma, Paratek, Pardes, PSI, Pfizer, Pulmocide, Sanofi Pasteur, Scynexis, Seres y Shionogi. La Dra. Pérez-Cortés Villalobos ha declarado no tener conflictos de interés económico pertinentes.

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Imagen principal: Dreamstime

Figura 1: Matías A. Loewy

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Citar este artículo: Aspergilosis pulmonar invasiva: ¿cuánto tiempo debería prolongarse el tratamiento antifúngico? - Medscape - 3 de oct de 2022.