PARÍS, FRA. "No se trata solo de lo que se administra, sino de cuándo se administra", dijo la investigadora al informar "que el mismo tratamiento para el melanoma resecable administrado en una secuencia diferente puede generar tasas más bajas de recurrencia del melanoma".[1]
La Dra. Sapna Patel, profesora asociada de oncología médica de melanoma en el MD Anderson Cancer Center de la University of Texas, informó los resultados del ensayo SWOG S1801, que mostró que los pacientes con melanoma de alto riesgo que recibieron pembrolizumab tanto antes como después de la cirugía tuvieron una sobrevida libre de eventos significativamente mayor que los pacientes que recibieron pembrolizumab sólo después de la cirugía.
En una mediana de seguimiento de casi 15 meses, hubo una tasa de recurrencia o muerte un 42% más baja.
"En comparación con el mismo tratamiento administrado completamente en el marco adyuvante, el pembrolizumab neoadyuvante seguido de pembrolizumab adyuvante mejora la sobrevida sin complicaciones en el melanoma resecable", comentó la Dra. Patel.
Sugirió que la explicación de los hallazgos fue que "la inhibición de los puntos de control inmunitarios de PD-1/PD-L1 antes de la cirugía da una respuesta antitumoral en sitios locales y distantes, y esto ocurre antes de la resección del lecho tumoral. Este enfoque tiende a dejar atrás una mayor cantidad de células T antitumorales... y estas células T pueden activarse y circular sistemáticamente para reconocer y atacar los tumores de melanoma micrometastásico".
Los hallazgos se presentaron aquí durante un simposio presidencial en el Congreso de la European Society for Medical Oncology (ESMO) de 2022 en París, Francia.
"Este ensayo nos brinda más evidencia de cuándo se puede preferir una estrategia sobre la otra", comentó la Dra. Maya Dimitrova, oncóloga médica en el NYU Langone Perlmutter Cancer Center, en Nueva York, Estados Unidos.
"La inmunoterapia neoadyuvante ha provocado impresionantes respuestas patológicas completas, que hasta ahora han demostrado estar asociadas con una respuesta duradera. La terapia neoadyuvante puede ayudar a identificar a los pacientes que responderán bien a los inhibidores de puntos de control y permitir la reducción de la terapia", dijo a Medscape Noticias Médicas cuando se le acercó para hacer comentarios.
"Al igual que con todas las terapias neoadyuvantes, no queremos que el tratamiento comprometa los resultados de la cirugía cuando la intención es curativa, y una vez más tenemos evidencia de que este no es el caso cuando se trata de la inmunoterapia", dijo. Sin embargo, agregó que "necesitaremos más datos de sobrevida para cambiar realmente el estándar de práctica en el melanoma de alto riesgo y demostrar si existe una secuencia superior de terapia y cirugía".
Detalles de los nuevos resultados
El ensayo clínico S1801 inscribió a 345 participantes con melanoma en estadio IIIB a estadio IV considerado resecable. La cohorte se aleatorizó para recibir cirugía inicial seguida de 18 dosis de pembrolizumab de 200 mg cada 3 semanas para un total de 18 dosis o terapia neoadyuvante con pembrolizumab de 200 mg (3 dosis) seguida de 15 dosis de pembrolizumab adyuvante.
El criterio de valoración principal fue la sobrevida libre de eventos (SLE), definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la aparición de uno de los siguientes: progresión de la enfermedad o toxicidad que resultó en no someterse a cirugía, fracaso en el inicio de la terapia adyuvante dentro de los 84 días posteriores a la cirugía, melanoma recurrencia después de la cirugía, o muerte por cualquier causa.
En una mediana de seguimiento de 14,7 meses, la sobrevida libre de eventos fue significativamente mayor para los pacientes del grupo neoadyuvante en comparación con los que recibieron tratamiento adyuvante solo (hazard ratio: 0,58; p de rango logarítmico unilateral = 0,004). Murieron un total de 36 participantes en los grupos de neoadyuvancia y adyuvancia (14 y 22 pacientes, extrapolando a un hazard ratio de 0,63; p unilateral = 0,091).
"Con una cantidad limitada de eventos, la sobrevida global no es estadísticamente diferente en este momento. La sobrevida histórica a 2 años fue del 72 % en el grupo de neoadyuvante y del 49 % en el grupo adyuvante", dijo la Dra. Patel.
Los autores señalan que el beneficio de la terapia neoadyuvante se mantuvo constante en una variedad de factores que incluyen la edad del paciente, el sexo, el estado funcional, el estadio de la enfermedad, la ulceración y el estado BRAF. La misma proporción de pacientes en ambos grupos recibió pembrolizumab adyuvante después de la cirugía.
Las tasas de eventos adversos fueron similares en ambos grupos y el pembrolizumab neoadyuvante no resultó en un aumento de los eventos adversos relacionados con la cirugía. En el grupo de neoadyuvancia, se observó que 28 pacientes (21 %) con informes patológicos presentados habían tenido una respuesta patológica completa (0 % de tumor viable) en la revisión local.
Quedan preguntas
El comentarista invitado James Larkin, Ph. D., investigador clínico en The Royal Marsden Hospital, en Londres, Reino Unido, señaló que el estudio tuvo "resultados sorprendentes" y fue un ensayo histórico con un diseño simple pero poderoso.
Sin embargo, señaló algunas cuestiones que deben abordarse en el futuro. "Una pregunta importante es cuál es la duración óptima del tratamiento neoadyuvante y ¿podemos individualizarlo?".
Otra pregunta es cuánto tratamiento posoperatorio se necesita realmente y si la patología puede ayudar a determinarlo. "¿Se puede evitar por completo la cirugía de manera segura?" preguntó. "Otro problema es la necesidad de una terapia anti-CTL4: ¿qué pacientes podrían beneficiarse de anti-CTL4, además de anti-PD-1?"
"Y, por extensión, este paradigma proporciona una gran plataforma para probar nuevos agentes que incluyen combinaciones en los casos en que PD-1 no es suficiente para lograr una respuesta suficiente. En el futuro, los ensayos que aborden estas preguntas nos brindan una gran oportunidad para individualizar y reducir racionalmente el tratamiento", dijo Larkin.
Otro experto que también intervino en el estudio señaló que la terapia neoadyuvante en este entorno ya se está considerando como una opción. "El uso de la inmunoterapia antes de la cirugía se ha informado en algunos ensayos, como los ensayos OPACIN-neo y PRADO", dijo el Dr. Anthony J. Olszanski, vicepresidente de investigación del Fox Chase Cancer Center, Filadelfia, Estados Unidos. "Los resultados han sido bastante emocionantes y han llevado a la NCCN a incluir esto como una opción potencial para algunos pacientes en las pautas actuales sobre el melanoma".
S1801 está financiado por el NIH/NCI y en parte por MSD a través de un acuerdo de investigación y desarrollo cooperativo con el NCI. Pembrolizumab (KEYTRUDA) es la terapia anti-PD-1 de Merck. La Dra. Patel ha declarado múltiples relaciones con la industria como se indica en el resumen; varios coautores también han hecho revelaciones. El Dr. Olszanski ha informado de su participación en juntas asesoras de BMS, Merck e InstilBio y ha realizado pruebas para ellos.
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Citar este artículo: No solo qué, sino cuándo: pembrolizumab neoadyuvante en melanoma - Medscape - 11 de sep de 2022.
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