PARÍS, FRA. Los tumores desmoides son infrecuentes (3 a 5/millones/año), tumores de tejidos blandos localmente agresivos e invasivos que son difíciles de manejar debido a sus presentaciones variables, evolución impredecible y falta de opciones terapéuticas.
Los nuevos resultados presentados en la sesión presidencial del Congreso de la European Society for Medical Oncology (ESMO) de 2022 podrían cambiar pronto la situación.
El ensayo DeFi demostró que nirogacestat, primer representante de una nueva clase terapéutica de inhibidores de la gamma secretasa, aporta una mejora significativa de la sobrevida libre de progresión y de la tasa de respuesta, pero también una reducción de los síntomas y una mejor calidad de vida.
"Nirogacestat podría convertirse en el tratamiento estándar para pacientes con tumores desmoides que requieren tratamiento sistémico", dijo el Dr. Bernd Kasper, del Mannheim Cancer Center, en la Universitätsmedizin Mannheim, en Mannheim, Alemania, durante la presentación del estudio.
La pequeña molécula oral se ha probado en tumores desmoides debido a su acción inhibitoria sobre la vía de señalización Notch que está implicada en el desarrollo y progresión de estos tumores. Nicogacestat ya había mostrado una interesante actividad antitumoral en las fases 1 y 2 con una toxicidad manejable.
El ensayo DeFi aleatorizado, controlado y de fase 3 involucró a 142 pacientes con tumores desmoides (progresión ≥ 20%), reclutados de 37 centros en los Estados Unidos y Europa. Los participantes no habían recibido tratamiento previo con tumores inoperables o recayeron después de al menos una línea de tratamiento.
El ensayo incluyó pacientes con enfermedad volumétricamente progresiva, lo que proporcionó un medio medible para seleccionar a los pacientes que necesitaban tratamiento, ya que la enfermedad puede ser autolimitada.
Sobrevida libre de progresión mejorada, respuesta tumoral
Los resultados mostraron una mejora estadísticamente significativa en la sobrevida libre de progresión (criterio de valoración principal) en pacientes aleatorizados a nirogacestat en comparación con placebo, con un riesgo de progresión de la enfermedad 71% menor en promedio (RR: 0,29; IC 95: 0,15 a 0,55; p < 0,001).
El beneficio se observó en todos los subgrupos estudiados (género, mutaciones APC y CTNNB1, número y localización de tumores, ATC de tratamiento con cirugía, quimioterapia o inhibidores de la tirosina quinasa).
La tasa de respuesta también fue mucho mayor: 41% en el grupo de nirogacestat frente a 8% en el grupo de placebo. Asimismo, 7% presentó una respuesta completa con el tratamiento activo frente a 0% en el grupo de placebo.
Mejor calidad de vida, reducción del dolor
El ensayo también midió el impacto del tratamiento informado por los pacientes sobre la calidad de vida, siendo los tumores desmoides particularmente incapacitantes y dolorosos. Se observó un beneficio estadísticamente significativo en la reducción del dolor y la carga de síntomas, así como en la mejora de las capacidades físicas y la calidad de vida relacionada con la salud (p < 0,007).
En cuanto a la toxicidad, 95% de los efectos adversos fueron de grados 1 o 2, en orden decreciente: diarrea (84%), náuseas (54%), fatiga (51%), hipofosfatemia (42%), prurito/erupción (32%), dolor de cabeza (29%) y estomatitis (29%).
Otro efecto adverso destacable fue la disfunción ovárica que, con el tratamiento, se produjo en el 75% de las pacientes en edad fértil (frente a 0% en el grupo de placebo). Sin embargo, los investigadores indican que en las 11 pacientes que suspendieron el tratamiento, la disfunción ovárica fue reversible en todos los casos.
Invitado a comentar el estudio por Medscape edición en francés, el Dr. Jean-Yves Blay, del Centre Léon Bérard en Lyon, Francia, indicó: "Este es un modo de acción original. Es un fármaco nuevo que prestará servicios extraordinarios".
Sin embargo, después de estos primeros datos de eficacia impresionantes, surgen varias preguntas, en particular las de la identificación de los pacientes que responden y la duración óptima del tratamiento.
Finalmente, una cuestión importante, según el Dr. Blay, que no participó en el estudio, es la de su posicionamiento: "Tendremos que encontrar la mejor manera de usarlo. Podríamos posicionarlo desde la primera línea pero para mujeres u hombres jóvenes que quieren tener hijos, es una verdadera pregunta. En esta etapa, por lo tanto, me lo pondría más tarde, después de escapar de la terapia hormonal y la quimioterapia".
Además, ¿podría considerarse nirogacestat en tumores no progresivos en pacientes con dolor y trastornos funcionales?
Al analizar los resultados después de la presentación, el Dr. Blay aclaró que hay varias opciones de tratamiento diferentes para los tumores desmoides, incluido sorafenib y que no estaba seguro de si los pacientes con tumores desmoides que no progresan tienen un beneficio sintomático con nirogacestat.
Hay que considerar que la vía de señalización de Notch está involucrada en el desarrollo y la progresión de muchos tipos de tumores. Por lo tanto, futuros ensayos clínicos permitirán aclarar su posición en los tumores desmoides, pero probablemente también en otros cánceres.
El ensayo DeFi fue financiado por SpringWorks Therapeutics, Inc. El Dr. Kasper ha declarado relaciones económicas con Bayer, Blueprint, Boehringer Ingelheim, SpringWorks, GSK, PharmaMar y Ayala.
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Citar este artículo: Tumores desmoides: un nuevo fármaco con una eficacia impresionante - Medscape - 11 de sep de 2022.
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