Nueva terapia celular supera a la inmunoterapia en el melanoma

Roxanne Nelson

Conflictos de interés

11 de septiembre de 2022

PARÍS, FRA. Las terapias celulares ya han tenido un gran impacto en el tratamiento de los cánceres hematológicos, pero el progreso en los tumores sólidos ha resultado más difícil. Ahora, en un primer ensayo aleatorizado multicéntrico para comparar los dos, una nueva terapia celular mostró un resultado superior a la inmunoterapia en pacientes con melanoma avanzado.[1]

La terapia celular utilizada en este ensayo estuvo compuesta por linfocitos infiltrantes de tumor (TIL), que se desarrollaron individualmente para cada paciente, al igual que las células T con receptores de antígenos quiméricos (células T CAR) son para pacientes con cánceres hematológicos. Sin embargo, el proceso implicado es algo diferente, ya que los linfocitos infiltrantes de tumor se elaboran a partir de linfocitos que se han infiltrado en el tumor del paciente y se obtienen mediante cirugía en el tumor, mientras que las células T CAR se elaboran a partir de células sanguíneas circulantes. 

El ensayo de fase 3 involucró a 168 pacientes con melanoma irresecable en estadio IIIC-IV y mostró que los pacientes que fueron tratados con linfocitos infiltrantes de tumor lograron una sobrevida libre de progresión significativamente mejor, en comparación con la inmunoterapia estándar con ipilimumab.

La mediana de sobrevida libre de progresión se duplicó con creces a 7,2 meses con linfocitos infiltrantes de tumor frente a 3,1 meses con ipilimumab (hazard ratio [HR]: 0,50; p < 0,001).

"Creemos que la terapia con linfocitos infiltrantes de tumor posiblemente podría convertirse en una nueva opción de tratamiento para pacientes con melanoma en etapa avanzada", comentó el autor principal Dr. John Haanen, Ph. D., líder del grupo de investigación en el Instituto del Cáncer de los Países Bajos en Ámsterdam y profesor de inmunoterapia traslacional del cáncer en Centro Médico de la Universidad de Leiden en Leiden.  

Los hallazgos fueron presentados en un simposio presidencial durante el Congreso de la European Society for Medical Oncology (ESMO) de 2022 en París, Francia.

"Los resultados de este ensayo pueden impulsar la investigación adicional del uso de linfocitos infiltrantes de tumor en otros tipos de cáncer, demostrando potencialmente el beneficio en muchos otros tumores sólidos y ampliando los tratamientos disponibles para los pacientes", dijo la Dra. Maya Dimitrova, oncóloga médica en el NYU Langone Perlmutter Cancer Center, en Nueva York, Estados Unidos, quien no participó en la investigación y comentó a Medscape Noticias Médicas.

Los inhibidores de puntos de control inmunitarios y las terapias dirigidas se han convertido en el estándar de atención para el melanoma avanzado y han mejorado mucho los resultados de los pacientes, agregó. Pero como aproximadamente la mitad de los pacientes tratados con estos agentes no lograrán un beneficio duradero, sigue existiendo la necesidad de nuevas opciones de tratamiento.

"Aunque la inmunoterapia puede producir respuestas impresionantes a largo plazo, un porcentaje sustancial de pacientes no responderá, o no tendrá una respuesta duradera, a los inhibidores de puntos de control. La terapia con linfocitos infiltrantes de tumor ha demostrado su eficacia en el melanoma. Sin embargo, hasta la fecha no se han realizado ensayos de fase 3 para comparar su eficacia con un esquema de atención estándar", dijo la Dra. Dimitrova.

Estos resultados son consistentes con informes anteriores de una tasa de respuesta de aproximadamente 50% con una impresionante tasa de respuesta completa de 20% en el grupo con linfocitos infiltrantes de tumor, agregó la especialista. Los datos de un ensayo de fase 2 reportados el año pasado, por ejemplo, mostraron una tasa de respuesta objetiva de 36,4%.

"Será importante determinar la persistencia de la actividad antitumoral y si hay biomarcadores que puedan ayudar con la selección de pacientes dada la intensidad de los recursos de la terapia. La terapia con linfocitos infiltrantes de tumor se convertirá probablemente en un nuevo estándar de atención en el melanoma metastásico refractario a los inhibidores del punto de control inmunitario", pronosticó la Dra. Dimitrova 

Superior a la inmunoterapia

En el estudio actual, el Dr. Haanen y sus colaboradores asignaron al azar a 168 pacientes a linfocitos infiltrantes de tumor o ipilimumab (3 mg/kg cada 3 semanas, máximo 4 dosis). Los pacientes fueron estratificados por estado de mutación BRAFV600 , línea de tratamiento y centro, y la mayoría (86%) era refractario al tratamiento anti-PD-1.

Los pacientes del grupo con linfocitos infiltrantes de tumor se sometieron a la resección de una lesión de melanoma (2 a 3 cm) para el crecimiento ex vivo y la expansión de las células T residentes en el tumor. Antes de que los linfocitos infiltrantes de tumor cultivados se volvieran a infundir en los pacientes a partir de los cuales se crearon, se sometió al paciente a quimioterapia no mieloablativa y linfodepletora con ciclofosfamida más fludarabina, seguida de altas dosis de interleucina-2.

El criterio de valoración principal del estudio fue la sobrevida libre de progresión y los criterios de valoración secundarios incluyeron la tasa de respuesta general y completa, la sobrevida global y la seguridad.

En una mediana de seguimiento de 33 meses, el uso de linfocitos infiltrantes de tumor mejoró significativamente la sobrevida libre de progresión en comparación con ipilimumab. La tasa de respuesta general también favoreció al uso de linfocitos infiltrantes de tumor en comparación con ipilimumab (49% frente a 21%), con respuestas completas de 20% frente a 7%, respectivamente.

La mediana de sobrevida global fue de 25,8 meses para el uso de linfocitos infiltrantes de tumor y de 18,9 meses para ipilimumab (HR: 0,83; p = 0,39).

Se produjeron eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 o superior en todos los linfocitos infiltrantes de tumor y en 57% de los pacientes con ipilimumab, aunque el Dr. Haanen señaló que eran manejables y, en la mayoría de los casos, se resolvieron cuando los pacientes fueron dados de alta del hospital.

"No hubo nuevos problemas de seguridad con el uso de la terapia de linfocitos infiltrantes de tumor y estas toxicidades son impulsadas por la quimioterapia y la interleucina-2, que son parte del esquema de tratamiento con linfocitos infiltrantes de tumor. No hubo secuelas a largo plazo y la calidad de vida relacionada fue mayor en los pacientes bajo terapia con linfocitos infiltrantes de tumor", puntualizó el Dr. Haanen.

Ultrapersonalizado

También comentando sobre el estudio, el Dr. Anthony J. Olszanski, farmacéutico, profesor asociado y vicepresidente de investigación clínica, del Departamento de Hematología/Oncología en el Cancer Fox Chase Center, en Filadelfia, Estados Unidos, estuvo de acuerdo en que el tratamiento de pacientes con melanoma que no responder o progresan después de recibir tratamiento con inmunoterapia es "desafiante y representa una necesidad insatisfecha".

"La terapia con linfocitos infiltrantes de tumor es, en cierto modo, una terapia ultrapersonalizada porque recolectamos células inmunitarias del tumor del paciente, las expandimos fuera del cuerpo y luego las volvemos a infundir. Este ensayo, que aleatorizó a los pacientes entre los linfocitos infiltrantes de tumor y el inhibidor de CTLA-4, ipilimumab, ha demostrado una sobrevida sin progresión impresionante y un beneficio en la tasa de respuesta general y ayudará a establecer la terapia con linfocitos infiltrantes de tumor como una estrategia de tratamiento viable para algunos pacientes".

El estudio fue apoyado por la Sociedad Holandesa del Cáncer, la Organización Holandesa para la Investigación y el Desarrollo de la Salud, el Ministerio de Salud Holandés, Stichting Avento, el Hospital Universitario de Copenhague, Herlev, la Sociedad Danesa del Cáncer y la Fundación de Investigación de la Región Capital de Dinamarca.

El Dr. Haanen y varios de los coautores han declarado múltiples relaciones con la industria, como se indica en el resumen. El Dr. Olszanski declaró haber participado en juntas asesoras de BMS, Merck e Instil Bio y haber realizado pruebas para ellos.

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