Rivaroxabán supera a los antagonistas de la vitamina K para la fibrilación auricular en la cardiopatía reumática

Patrice Wendling

Conflictos de interés

9 de septiembre de 2022

En contra de lo esperado, los antagonistas de la vitamina K redujeron el riesgo de ictus isquémico y muerte en comparación con el inhibidor del factor Xa rivaroxabán en pacientes con cardiopatía reumática y fibrilación auricular, en el ensayo INVICTUS.[1]

Los pacientes que recibían un antagonista de la vitamina K, por lo general warfarina, tenían 25% menos de riesgo del criterio principal de valoración (una variable combinada de ictus, embolia sistémica, infarto de miocardio o muerte por causas vasculares o desconocidas) que los que recibían rivaroxabán (hazard ratio [HR]: 1,25; intervalo de confianza de 95% [IC 95%]: 1,10 a 1,41).

Esta diferencia se debió principalmente a una reducción significativa del riesgo de muerte en el grupo asignado a los antagonistas de la vitamina K, y sin un aumento significativo de las hemorragias graves, informó el Dr. Ganesan Karthikeyan, del All India Institute of Medical Sciences en Nueva Delhi, India.

"Los antagonistas de la vitamina K deben seguir siendo el tratamiento estándar para los pacientes con cardiopatía reumática y fibrilación auricular", concluyó en una sesión hotline en el Congreso de la European Society of Cardiology (ESC) 2022.

El estudio, publicado simultáneamente en The New England Journal of Medicine , es el primer ensayo controlado aleatorizado en el que se evalúa el tratamiento anticoagulante en pacientes con cardiopatía reumática y fibrilación auricular.[1]

"¿Quién podría haber adivinado estos resultados? Desde luego, yo no", dijo el ponente invitado, Dr. Renato D. Lopes, maestro en salud pública, Ph. D., del Duke Clinical Research Institute, en Durham, Estados Unidos. "En mi opinión, este es un ejemplo típico más de por qué necesitamos hacer ensayos aleatorizados, ya que son la única forma fiable de determinar los efectos del tratamiento y de dirigir la práctica clínica".

Falta de evidencia

La cardiopatía reumática afecta a más de 40 millones de personas, que viven principalmente en países de ingresos bajos y medios. Alrededor de 20% de los pacientes sintomáticos tienen fibrilación auricular y un alto riesgo de ictus, pero en los ensayos anteriores sobre la fibrilación auricular se excluía a estos pacientes, señaló el Dr. Karthikeyan.

INVICTUS fue dirigido por el Population Health Research Institute en Hamilton, Canadá, y en él se inscribieron 4.565 pacientes de 24 países de África, Asia y Latinoamérica que padecían cardiopatía reumática, fibrilación auricular o aleteo auricular y más riesgo de ictus debido a cualquiera de los siguientes factores: puntuación en CHA2DS2-VASc de 2 o más, estenosis mitral moderada o grave (área valvular ≤ 2,0 cm2), contraste ecográfico espontáneo de la aurícula izquierda o trombo auricular izquierdo.

Los participantes fueron aleatorizados a recibir rivaroxabán en dosis de 20 mg una vez al día (15 mg/día si el aclaramiento de creatinina era de 15 a 49 ml/min), o un antagonista de la vitamina K ajustado hasta alcanzar un cociente internacional normalizado (INR) de 2,0 a 3,0.

Se utilizó warfarina en 79% a 85% de los pacientes asignados a los antagonistas de la vitamina K, con un porcentaje que varió entre las visitas. El cociente internacional normalizado estaba en rango terapéutico en 33,2% de los pacientes al inicio, en 65,1% a los tres años y en 64,1% a los cuatro años.

Durante un seguimiento medio de 3,1 años, el criterio principal de valoración se produjo en 446 pacientes del grupo asignado a antagonistas de la vitamina K (6,49% por año) y en 560 pacientes del grupo tratado con rivaroxabán (8,21% por año). El tiempo medio de sobrevida restringido para el criterio principal de valoración fue de 1.675 frente a 1.599 días, respectivamente (diferencia: -76 días; intervalo de confianza de 95% [IC 95%]: -121 a -31 días; p <0,001 para la superioridad).

La tasa de ictus o embolia sistémica fue similar entre los grupos asignados a antagonistas de la vitamina K o a rivaroxabán (75 frente a 94 episodios), aunque los ictus isquémicos fueron significativamente menores con el antagonista de la vitamina K (48 frente a 74 episodios).

No es fácil de explicar

Las muertes fueron significativamente menores con el antagonista de la vitamina K que con rivaroxabán: 442 frente a 552 (tiempo medio de sobrevida restringido para la muerte: 1.608 frente a 1.587 días; diferencia: -72 días; IC 95%: -117 a -28 días).

"Esta reducción no es fácil de explicar", reconoció el Dr. Karthikeyan. "No podemos explicar esta reducción por la disminución de los ictus que observamos, porque el número de muertes que se previenen con los antagonistas de la vitamina K es mucho mayor que el número de ictus que se evitan. Además, el número de muertes fue principalmente por insuficiencia cardiaca o por muerte súbita".

El número de pacientes con hemorragias graves también fue similar en los grupos asignados a antagonistas de la vitamina K o rivaroxabán (56 frente a 40 pacientes; p = 0,18), aunque el número de hemorragias mortales fue menor con rivaroxabán (15 frente a 4, respectivamente).

Por diseño, hubo más interacciones con los médicos para el control mensual del cociente internacional normalizado en el grupo tratado con antagonistas de la vitamina K, "pero no creemos que una reducción tan considerable pueda explicarse totalmente por el mayor contacto con los médicos", observó. Además, no hubo diferencias significativas entre los grupos en cuanto a la medicación para la insuficiencia cardiaca, las hospitalizaciones o la necesidad de sustituir la válvula.

Casi una cuarta parte (23%) de los pacientes del grupo tratado con rivaroxabán dejaron de tomar permanentemente el fármaco del estudio, frente a solo 6% del grupo que recibió antagonistas de la vitamina K.

Es importante destacar que el beneficio en cuanto a la mortalidad surgió mucho más tarde que en otros ensayos y coincidió con el momento en que el cociente internacional normalizado se convirtió en terapéutico, alrededor de los tres años, indicó el Dr. Karthikeyan. Pero se desconoce si esto se debe al cociente internacional normalizado o a un efecto no relacionado.

Más contactos con los médicos

Tras la presentación, el copresidente de la sesión, Dr. C. Michael Gibson, del Baim Institute for Clinical Research de la Harvard Medical School, en Boston, Estados Unidos, cuestionó la tasa de interrupción de rivaroxabán de 23%. "¿Es esto realmente una superioridad de la warfarina o es la superioridad de que alguien venga a ver a su médico para muchas verificaciones de su cociente internacional normalizado?".

En respuesta, el Dr. Karthikeyan comentó que las tasas de interrupción permanente fueron de 20% a 25% en los ensayos de anticoagulantes orales directos que duraron menos, como RELY, ROCKET-AF y ARISTOLE, y superaron 30% en ENGAGE-AF con 2,8 años de seguimiento.

"Por lo tanto, esto no es nuevo", apuntó, y añadió que 31,4% de los pacientes asignados a rivaroxabán lo interrumpieron para la cirugía de reemplazo valvular y posteriormente recibieron antagonistas de la vitamina K no estudiados.

El Dr. Lopes señaló que es importante tener en cuenta que en INVICTUS se reclutó a una "población muy diferente" que era más joven (promedio de edad: 50,5 años), a menudo conformada de más mujeres (72,3%) y tenía menos comorbilidades que los pacientes con fibrilación auricular que no tenían cardiopatía reumática en los ensayos fundamentales para el registro.

"Será interesante ver el efecto del tratamiento en función de la gravedad de la estenosis mitral, ya que teníamos alrededor de 30% con estenosis mitral leve y, además, 18% de pacientes sin estenosis mitral", añadió.

El coinvestigador principal, Dr. Stuart J. Connolly, del Population Health Research Institute, dijo que los contactos con los médicos pueden ser un factor, pero que la diferencia en la mortalidad era clara, altamente significativa y con suficiente potencia.

"Lo sorprendente es que lo que vemos aquí es algo que no se había descrito anteriormente con los antagonistas de la vitamina K o la warfarina, y es que reducen la mortalidad", compartió con Medscape Noticias Médicas.

Nunca se ha demostrado que rivaroxabán reduzca la mortalidad en ninguna afección concreta y un metanálisis de otros anticoagulantes orales novedosos muestra solo una pequeña reducción de la mortalidad, debida casi por completo a una menor hemorragia intracraneal en comparación con la warfarina, añadió. "Por tanto, no creemos que esto sea un problema con rivaroxabán. En cierto modo, rivaroxabán es un espectador inocente de un ensayo de warfarina en pacientes con cardiopatía reumática y fibrilación auricular".

El Dr. Connolly agregó que se necesita más trabajo para explicar los resultados y se planea hacer análisis para ver cuáles son los pacientes con más riesgo de muerte, así como examinar la relación entre el control del cociente internacional normalizado y los resultados.

"Tenemos que investigar más sobre qué es lo que tiene el antagonistas de la vitamina K que podría explicar esto", anotó. "¿Afecta al miocardio de alguna manera, evita la fibrosis, hay algún efecto fuera del objetivo, no en el sistema de anticoagulación, que pudiera explicar esto?".

La Dra. Athena Poppas, jefa de cardiología de la Brown University, en Providence, Estados Unidos, y expresidenta del American College of Cardiology, dijo: "INVICTUS es un estudio increíblemente importante que debía realizarse".

"Los resultados (aunque decepcionantes y sorprendentes en algunos aspectos) no creo que podamos explicarlos y cambiar lo que hacemos en la actualidad", declaró a Medscape Noticias Médicas.

Si bien la warfarina es un fármaco económico, continuó la Dra. Poppas, sería tremendamente útil disponer de un tratamiento alternativo para estos pacientes. Se necesitan estudios mecanicistas para entender la ventaja observada con respecto a la mortalidad y las bajas tasas de hemorragia, pero también se necesitan ensayos con otros anticoagulantes nuevos.

"Pero no estoy segura de que eso ocurra", añadió. "Es poco probable que sea patrocinado por la industria, por lo que sería un remonte muy caro con pocas probabilidades de éxito".

En un editorial adjunto al artículo, el Dr. Gregory Y. H. Lip, de la University of Liverpool, en Reino Unido, señaló que los datos observacionales muestran riesgos similares o incluso mayores de hemorragia grave con rivaroxabán que con warfarina.[2]

"Para mejorar los resultados en estos pacientes, necesitamos, por tanto, mirar más allá de la anticoagulación sola o más allá de un tipo de fármaco anticoagulante en sí. De hecho, un enfoque uniforme para todos puede no ser apropiado".

El estudio fue financiado por una beca sin restricciones de Bayer AG. Los Dres. Karthikeyan y Poppas han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.

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