Olokizumab demostró no ser inferior a adalimumab para la artritis reumatoide en un ensayo de fase 3

Thomas R. Collins

Conflictos de interés

5 de septiembre de 2022

El inhibidor de interleucina-6 (IL-6) en investigación, olokizumab, fue mejor que el placebo y no fue inferior al inhibidor del factor de necrosis tumoral (FNT) adalimumab (Humira) para pacientes con artritis reumatoide de moderada a grave que habían tenido una respuesta inadecuada al metotrexato solo, según los nuevos hallazgos publicados en The New England Journal of Medicine.[1]

Los resultados del ensayo de fase 3, multicéntrico, de enmascaramiento doble, grupos paralelos, aleatorizado, controlado con placebo y con comparador activo, llamado Clinical Rheumatoid Arthritis Development for Olokizumab (CREDO2), se suman a la base de evidencia sobre el fármaco, que fue desarrollado por R-Pharm en Rusia y ha sido aprobado para su uso allí. El año pasado, los investigadores informaron los resultados de dos ensayos que mostraron mejoras sostenidas en los síntomas, la función y la calidad de vida de pacientes con una respuesta inadecuada al tratamiento anti-factor de necrosis tumoral.

"Una vez aprobado, olokizumab se puede usar en pacientes que no han respondido bien al metotrexato o a cualquier fármaco antirreumático modificador de la enfermedad o cualquier inhibidor de JAK [cinasa Janus] en combinación con metotrexato o solo", observó el Dr. Josef Smolen, jefe de reumatología en la Medical University of Vienna, en Viena, Austria, y autor principal del estudio.

Los investigadores asignaron al azar a 1.648 pacientes para recibir 64 mg de olokizumab cada dos o cuatro semanas, adalimumab cada dos semanas, o placebo. Todos los grupos de pacientes continuaron recibiendo metotrexato.

Dr. Josef Smolen

Un total de 89,7% de los participantes completaron 24 semanas de tratamiento. En ese momento, 74,1% de los que recibieron olokizumab cada dos semanas habían logrado una respuesta ACR 20, que es una mejora de al menos 20% en los criterios de respuesta del American College of Rheumatology, que incluyen las articulaciones sensibles e inflamadas, y 71,4% en el grupo que recibió olokizumab cada cuatro semanas; 69,0% en el grupo de adalimumab; y 46,5% en el grupo de placebo había logrado una respuesta ACR 20.

Los beneficios de olokizumab también se observaron en la puntuación del Disease Activity Score en 28 articulaciones, las puntuaciones del índice de discapacidad y las respuestas ACR 50, informaron los investigadores.

Los inhibidores de interleucina-6 aprobados tocilizumab (Actemra) y sarilumab (Kevzara) se dirigen al receptor de interleucina-6 (IL-6R), pero olokizumab se dirige a una proteína, la glicoproteína 130 (GP130), a la que se unen la interleucina-6 y el complejo receptor de interleucina-6. Este enfoque podría ofrecer un beneficio adicional, dijo el Dr. Smolen.

"Anticuerpos de antiinterleucina-6 y del receptor de antiinterleucina-6 previamente estudiados previenen la unión de interleucina-6 a su receptor", dijo. "Además, la cantidad de proteína necesaria para inhibir la interleucina-6 es menor en comparación con los anticuerpos antirreceptores aprobados. También se ha demostrado que olokizumab es eficaz cuando se administra cada cuatro semanas en muchos pacientes, en comparación con la necesidad de administración cada una o dos semanas de tocilizumab y sarilumab. Desde estas perspectivas, el nuevo modo de acción puede, de hecho, proporcionar una ventaja".

ACR 70, una mejora de al menos 70% en los criterios de respuesta del American College of Rheumatology, fue un criterio de desenlace exploratorio en el ensayo. Esta respuesta se observó en 28% de los que recibieron olokizumab, en comparación con 11% en el grupo del placebo, pero los investigadores advirtieron que "no se pueden sacar conclusiones de estos resultados".

Otro fármaco, sirukumab, también apuntó al ligando interleucina-6 en lugar del receptor, pero los reguladores lo rechazaron en 2017 porque ocurrieron muchas más muertes en el grupo de tratamiento que en el grupo de placebo.

El Dr. Smolen anotó que hay tres sitios de unión para interleucina-6, pero olokizumab es el primero en apuntar al sitio 3, el de unión para la glicoproteína 130. No se han observado preocupaciones de mortalidad para olokizumab. Hubo tres eventos adversos graves que provocaron la muerte en el grupo de olokizumab administrada cada dos semanas; dos en el grupo de olokizumab cada cuatro semanas; uno en el grupo de adalimumab; y uno en el grupo placebo.

"El hecho de que olokizumab se dirija a otro sitio en la molécula de interleucina-6 diferente al sirukumab podría ser la causa de la diferencia", dijo el Dr. Smolen.

Aún así, los investigadores notaron que el horizonte de tiempo para este ensayo no es muy largo.

"El ensayo se llevó a cabo en un número relativamente pequeño de pacientes y de corta duración, especialmente para la evaluación de eventos raros o eventos que requieren una exposición más prolongada", escribieron. "Se requieren ensayos cada vez más grandes para determinar la eficacia y seguridad de olokizumab en pacientes con artritis reumatoide".

El Dr. Smolen externó que espera que R-Pharm solicite la aprobación regulatoria en Estados Unidos y Europa, fuera de Rusia, el próximo año.

El Dr. Paul Emery, profesor de reumatología en la University of Leeds, en Inglaterra, que ha investigado la terapia con interleucina-6 en la artritis reumatoide, indicó que olokizumab parece ser un producto eficaz, pero su uso sigue estando en duda.

"La pregunta es dónde encajará en las estrategias de tratamiento", continuó. "Será muy interesante".

El Dr. Emery señaló que tocilizumab, que inhibe la interleucina-6 al bloquear su receptor, fue aprobado en los Estados Unidos en una dosis que no fue óptimamente efectiva después del fracaso con los inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNFi), y se preguntó si olokizumab tendría un desempeño diferente a este respecto.

Si bien el Dr. Emery dijo que era importante que no se haya visto ninguna mala señal de seguridad, añadió que "es un estudio a corto plazo y es necesario ver los datos a largo plazo".

Dr. Paul Emery

"Parece funcionar en los dos intervalos en los que se probó, dos y cuatro semanas. Las incógnitas son si será tan efectivo como los bloqueadores de los receptores de interleucina-6 en otras enfermedades", como la arteritis de células gigantes, "y la enfermedad temprana, y si funcionará también después del inhibidor del factor de necrosis tumoral", dijo. "Podría usarse como primera terapia avanzada para personas con contraindicaciones para inhibidor del factor de necrosis tumoral, pero inicialmente la mayoría de su uso sería después de este, y es por eso que se necesita ver más datos sobre estos pacientes".

"El problema final será el precio. Por lo tanto, tenemos un estudio positivo, pero aún se desconoce mucho", concluyó.

El estudio fue apoyado por R-Pharm. El Dr. Smolen informó relaciones financieras con R-Pharm, AbbVie, Janssen, Eli Lilly, Gilead, Pfizer y otras empresas. El Dr. Emery informó relaciones financieras con AbbVie, AstraZeneca, Janssen, Pfizer, Roche y otras empresas, pero no con el fabricante de olokizumab, R-Pharm.

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