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Metformina, ivermectina y fluvoxamina no tuvieron impacto en la reducción de la gravedad de la enfermedad, la hospitalización o la muerte por COVID-19, según los resultados de más de 1.000 pacientes adultos con obesidad o sobrepeso en el ensayo aleatorizado COVID-OUT.[1] Sin embargo, metformina mostró cierto potencial en un análisis secundario.
El tratamiento temprano para prevenir enfermedades graves sigue siendo un objetivo en el manejo de la pandemia aun en curso por el SARS-CoV-2, y el modelo biofísico sugirió que metformina, ivermectina y fluvoxamina podrían servir como antivirales para ayudar a reducir la enfermedad grave en pacientes con COVID-19, indicaron la Dra. Carolyn T. Bramante, de la University of Minnesota, en Minneapolis, Estados Unidos, y sus colaboradores.
"Comenzamos a inscribir pacientes a fines de diciembre de 2020", dijo la Dra. Bramante en una entrevista. "En ese momento, a pesar de que se publicaban los datos de la vacuna, pensamos que era importante probar el tratamiento ambulatorio temprano con fármacos seguros ampliamente disponibles sin interacciones, porque el virus evolucionaría y la disponibilidad de la vacuna podría ser limitada".
En un estudio publicado en The New England Journal of Medicine, los investigadores utilizaron un diseño factorial de dos por tres para evaluar la capacidad de metformina, ivermectina y fluvoxamina para prevenir la infección grave por SARS-CoV-2 en adultos no hospitalizados de entre 30 y 85 años.[1] Se inscribieron 1.431 pacientes en seis sitios de Estados Unidos dentro de los tres días de una infección confirmada y menos de siete días después del inicio de los síntomas, luego se aleatorizaron a uno de seis grupos: 1) metformina más fluvoxamina; 2) metformina más ivermectina; 3) metformina más placebo; 4) placebo más fluvoxamina; 5) placebo más ivermectina; y 6) placebo más placebo.
En el análisis primario se incluyó a 1.323 pacientes. La mediana de edad fue de 46 años, 56% eran mujeres (6% cursaban un embarazo) y todos los participantes cumplían criterios de sobrepeso u obesidad. Aproximadamente la mitad (52%) de los pacientes habían sido vacunados contra la COVID-19.
El criterio de valoración principal fue una combinación de hipoxemia, visita al servicio de urgencias, hospitalización o muerte. Los análisis se ajustaron para la vacunación contra la COVID-19 y otros fármacos de prueba. En general, los odds ratio ajustados [ORa] de cualquier evento primario, en comparación con el placebo, fueron 0,84 para metformina (p = 0,19), 1,05 para ivermectina (p = 0,78) y 0,94 para fluvoxamina (p = 0,75).
Los investigadores también realizaron un análisis secundario preespecificado de los componentes del criterio de valoración principal. En este análisis, los odds ratio ajustados para una visita al servicio de urgencias, hospitalización o muerte fueron 0,58 para metformina, 1,39 para ivermectina y 1,17 para fluvoxamina. Los odds ratio ajustados para hospitalización o muerte fueron 0,47, 0,73 y 1,11 para metformina, ivermectina y fluvoxamina, respectivamente. No se informaron eventos adversos graves relacionados con el tratamiento con ninguno de los fármacos durante el periodo de estudio.
El posible beneficio para la prevención de COVID-19 grave con metformina fue un criterio de valoración secundario preespecificado y, por lo tanto, no definitivo hasta que se haya completado más investigación, dijeron los investigadores. Metformina ha demostrado acciones antiinflamatorias en estudios anteriores y ha mostrado efectos protectores contra la lesión pulmonar por SARS-CoV-2 en estudios con animales.
Estudios observacionales previos también han mostrado una asociación entre el uso de metformina y COVID-19 menos grave en pacientes que ya tomaban metformina. "Los mecanismos de acción propuestos contra el SARS-CoV-2 para metformina incluyen la actividad antiinflamatoria y antiviral, y la prevención de la hiperglucemia durante la enfermedad aguda", agregaron.
Los hallazgos del estudio estuvieron limitados por varios factores, incluido el rango de edad de la población y el enfoque en los pacientes con obesidad y sobrepeso, lo que podría limitar la generalización, anotaron los investigadores. Otras limitaciones incluyen el porcentaje desproporcionadamente pequeño de pacientes negros y latinos y la posible falta de precisión en la identificación de hipoxemia a través de monitores de oxígeno en el hogar.
Sin embargo, los resultados demuestran que ninguno de los tres fármacos reutilizados (metformina, ivermectina y fluvoxamina) previno los eventos primarios o redujo la gravedad de los síntomas en COVID-19, en comparación con los placebos, concluyeron los investigadores.
"Metformina tenía varios flujos de evidencia que respaldaban su uso: in vitro, modelado por computadora, observacional y en tejido. No nos sorprendió ver que redujo las visitas a la sala de urgencias, la hospitalización y la muerte", externó la Dra. Bramante en una entrevista.
El mensaje para los médicos es que deben seguir consultando las guías clínicas de los comités para obtener instrucciones sobre los tratamientos para COVID-19, pero seguir considerando metformina junto con otros tratamientos, explicó.
"Toda investigación debe replicarse, ya sea que el resultado primario sea positivo o negativo. En este caso, cuando nuestro desenlace primario fue negativo y el desenlace secundario fue positivo, un ensayo de confirmación para metformina es particularmente importante", enfatizó la Dra. Bramante.
Los fármacos ineficaces son un uso ineficiente de los recursos
"Los resultados del ensayo COVID-OUT proporcionaron datos adicionales persuasivos que aumentan la confianza y el grado de certeza de que fluvoxamina e ivermectina no son eficaces para prevenir la progresión a una enfermedad grave", escribieron el Dr. Salim S. Abdool Karim, y Nikita Devnarain, Ph. D., del Centre for the AIDSProgramme of Research en Sudáfrica, en un editorial adjunto.[2]
Al comienzo del estudio, en 2020, los datos sobre el uso de los tres fármacos para prevenir COVID-19 grave "no estaban disponibles o eran equívocos", comentaron. Desde entonces, la acumulación de datos respalda los hallazgos del estudio actual sobre la falta de eficacia con ivermectina y fluvoxamina, y la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha desaconsejado su uso para COVID-19, aunque no ha brindado orientación para el uso de metformina.
Los autores pidieron a los médicos que dejaran de usar ivermectina y fluvoxamina para tratar a los pacientes con COVID-19.
"Con respecto a las decisiones clínicas sobre el tratamiento de la COVID-19, algunas opciones de fármacos, en especial las que tienen recomendaciones negativas [de la OMS], son claramente incorrectas", escribieron. "De acuerdo con la práctica médica basada en la evidencia, los pacientes con infección por el SARS-CoV-2 deben ser tratados con fármacos eficaces, no se merecen menos".
El estudio recibió apoyo de Parsemus Foundation, Rainwater Charitable Foundation, Fast Grants y UnitedHealth Group Foundation. Las tabletas de placebo de fluvoxamina fueron donadas por Apotex Pharmaceuticals. El placebo de ivermectina y las tabletas activas fueron donadas por Edenbridge Pharmaceuticals. La autora principal, la Dra. Bramante, recibió apoyo del National Center for Advancing Translational Sciences y National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Disease. Los investigadores declararon no tener conflictos de interés económico pertinentes. El Dr. Karim es miembro del Consejo Científico de la Organización Mundial de la Salud. Devnarain, Ph. D., declaró no tener conflictos de interés económico pertinentes.
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CRÉDITO
Imagen principal: Dreamstime
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Citar este artículo: Metformina falla como tratamiento temprano de COVID-19 - Medscape - 29 de agosto de 2022.
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