Un fármaco de décadas de antigüedad, agregado a los diuréticos de asa estándar, podría ayudar potencialmente a más pacientes con sobrecarga de volumen con insuficiencia cardiaca aguda descompensada a ser dados de alta del hospital 'secos', sugiere un ensayo aleatorizado.[1]
Los que recibieron acetazolamida por vía intravenosa (IV), en comparación con el placebo, además de un diurético de asa intravenoso de atención habitual en el estudio multicéntrico, tenían 46% más de probabilidades de lograr una descongestión "exitosa", es decir, abandonar el hospital sin signos persistentes de sobrecarga de volumen.
El ensayo, con más de 500 pacientes, es el primero "en mostrar inequívocamente el beneficio de cualquier fármaco, a saber, acetazolamida, en los principales resultados de insuficiencia cardiaca en pacientes con insuficiencia cardiaca aguda descompensada", dijo el Dr. Wilfried Mullens, Ph. D., Hospital Oost-Limburg, en Genk, Bélgica, en conferencia de prensa durante el Congreso de la European Society of Cardiology (ESC) de 2022 en Barcelona, España.
Los pacientes que recibieron acetazolamida "también tuvieron una estadía más corta en el hospital, lo que tuvo un gran impacto no solo en la calidad de vida, sino también en los gastos de atención médica", dijo el Dr. Mullens, quien dirige el comité directivo del ensayo realizado en Bélgica y presentó los resultados del estudio ADVOR: uso de acetazolamida en la insuficiencia cardiaca descompensada con sobrecarga de volumen hoy en el congreso y es el autor principal de su publicación simultánea en The New England Journal of Medicine.[1,2]
¿Efectos complementarios?
Las guías actuales sobre el manejo de pacientes con sobrecarga de volumen con insuficiencia cardiaca aguda descompensada deben mucho al ensayo DOSE de 2011, que proporcionó algunas de las primeras pruebas de ensayos aleatorios en un campo liderado en gran medida por la tradición clínica. Las ventajas que vio con la estrategia de furosemida en dosis altas lo ayudaron a entrar en la práctica clínica, pero incluso en DOSE, la estrategia no logró descongestionar por completo a muchos pacientes.
El estudio ADVOR describe a acetazolamida como un inhibidor de la anhidrasa carbónica que reduce la recuperación de sodio en el túbulo proximal, similar a la función de los diuréticos del asa en el asa de Henle. Actuando en diferentes segmentos de la nefrona, acetazolamida y los diuréticos de asa como la furosemida pueden tener efectos complementarios que mejoren la "eficiencia" diurética.
La diferencia en el efecto de descongestión entre los grupos de acetazolamida y placebo creció constantemente desde el inicio hasta el día 3. "Hubo un aumento en el efecto del tratamiento en días consecutivos. Esto destaca la importancia de tratar la congestión de manera temprana y agresiva. No se puede recuperar. Si no los tratas agresivamente al principio, nunca podrás secarlos”, dijo el Dr. Mullens.
De los 519 pacientes del ensayo, se consideró que 42,2% de los asignados a acetazolamida y 30,5% de los del grupo de control habían tenido éxito en la descongestión a los 3 días, el criterio de valoración principal. La descongestión exitosa significó que no tenían signos restantes de sobrecarga de volumen, como edema, derrame pleural o ascitis.
Aunque el ensayo no se basó en los resultados clínicos, las tasas de muerte por cualquier causa o rehospitalización por insuficiencia cardíaca a los 3 meses fueron similares: 29,7% en el grupo de acetazolamida y 27,8% para el grupo de control. La mortalidad por todas las causas en un análisis exploratorio también fue estadísticamente comparable en 15,2% y 12%, respectivamente.
Descongestión y resultados clínicos
El estudio es digno de mención "porque prueba un diurético fácilmente disponible, acetazolamida, que no se usa ampliamente para la insuficiencia cardiaca aguda descompensada", y mostró un beneficio a los 3 días de agregar el medicamento a un esquema de diurético de asa prescrito, dijo el Dr. Mark H. Drazner del University of Texas Southwestern Medical Center, en Dallas, Estados Unidos a Medscape Noticias Médicas.
El beneficio no se tradujo en mejores resultados clínicos; de hecho, la mortalidad a los 3 meses fue numéricamente mayor en el grupo de acetazolamida, observó el Dr. Drazner, que no está afiliado al estudio.
Aunque ADVOR no está potenciado para la mortalidad, reconoció, "uno esperaría que la descongestión mejorada hubiera llevado a mejores resultados", o al menos una señal de dicha mejora.
Vale la pena señalar, agregó el Dr. Drazner, "que la estrategia probada fue agregar acetazolamida por adelantado, el día 1, antes de maximizar los diuréticos de asa".
De hecho, el informe publicado dice que todos los pacientes recibieron diuréticos de asa por vía intravenosa al doble de la dosis de mantenimiento oral, administrados el primer día en un solo bolo inmediatamente después de la aleatorización. La dosis se dividió en dos dosis, administradas con al menos 6 horas de diferencia, el día 2 y el día 3. "El bolo de acetazolamida o placebo equivalente se administró simultáneamente con la primera dosis de diuréticos de asa cada día", confirmó.
Aunque el protocolo requería una dosis de diurético de asa el día 1, normalmente en la práctica los pacientes recibirían dos o tres veces al día, observó el Dr. Drazner. La dosificación de diuréticos intravenosos una vez al día puede ser menos efectiva que un programa de 2 o 3 veces al día, dijo. Como resultado, acetazolamida podría lograr una descongestión más rápida después de agregarla al diurético de asa, un beneficio que de otro modo no estaría disponible en la práctica.
Mensajes para la práctica clínica diaria
Antes de este estudio, comentó el Dr. Drazner, generalmente agregaba metolazona, un diurético tiazídico, según fuera necesario "para aumentar la diuresis más allá del máximo de diuréticos de asa". Después de ADVOR, "estaría dispuesto a probar acetazolamida en ese contexto, reconociendo que tampoco conozco el impacto de metolazona en los resultados".
Aún así, restringiría cualquier fármaco a los pacientes que fracasan con la dosis máxima de diuréticos de asa, "en lugar de agregarlos de forma sistemática y por adelantado, antes de que se maximicen los diuréticos de asa".
Se necesitan más datos, agregó el Dr. Drazner, incluso de un ensayo de resultados clínicos más grande para confirmar la seguridad de la estrategia, antes de que "la adición inicial de acetazolamida a dosis submáximas de diuréticos de asa" pueda convertirse en parte de la práctica estándar en la insuficiencia cardiaca aguda descompensada.
A la vista de los datos obtenidos hasta ahora, incluidos los de ADVOR, "el tratamiento con diuréticos de asa por sí solo es probablemente suficiente para lograr una descongestión satisfactoria" entre los pacientes que probablemente respondan a los fármacos, es decir, "los que son más jóvenes, los que tienen una insuficiencia cardiaca menos grave o de nueva aparición, y los que tienen una función renal normal", afirma un editorial que acompaña la publicación.
"Sin embargo, para el gran grupo de pacientes que tiene algún grado de resistencia a los diuréticos, o para aquellos que tienen una respuesta inicial inadecuada a la terapia con diuréticos de asa, estos datos sugieren el uso de acetazolamida como complemento razonable para lograr una descongestión más rápida”, escribe el Dr. G. Michael Felker de la Duke University School of Medicine en Durham, Estados Unidos. El Dr. Felker fue el autor principal de la publicación principal de DOSE en 2011.[3]
ADVOR ingresó a pacientes con sobrecarga de volumen con insuficiencia cardiaca aguda descompensada y niveles elevados de péptido natriurético que habían estado en mantenimiento oral con al menos 40 mg de furosemida, o dosis equivalentes de otros diuréticos de asa, durante al menos un mes antes de la aleatorización.
Se les asignó acetazolamida intravenosa a 500 mg una vez al día (n = 259) o placebo (n = 260) además de un diurético de asa intravenoso, en 27 centros en Bélgica.
El riesgo relativo para el criterio de valoración principal, la descongestión satisfactoria después de 3 días, fue de 1,46 (intervalo de confianza [IC 95%]: 1,17 a 1,82; p < 0,001) para los grupos de acetazolamida frente a placebo.
En los análisis exploratorios, acetazolamida frente a placebo, el riesgo relativo de descongestión satisfactoria entre los pacientes que sobrevivieron al alta aumentó en 1,27 (IC 95 %: 1,13 a 1,43). El hazard ratio para la muerte por cualquier causa a los 3 meses no fue significativo en 1,28 (IC 95%: 0,78 a 2,05); tampoco lo fue el hazard ratio para rehospitalización por insuficiencia cardíaca a los 3 meses de 1,07 (IC 95%: 0,71 a 1,59).
El papel de los inhibidores de SGLT2
ADVOR, de manera comprensible pero tal vez problemática, excluyó a los pacientes que tomaban inhibidores del cotransportador sodio-glucosa de tipo 2 (SGLT2). Los medicamentos tienen efectos diuréticos, entre otras propiedades útiles, y se convirtieron en la terapia central para una variedad de tipos de insuficiencia cardíaca después de que se diseñó el ensayo.
"Esta exclusión presenta un enigma para la aplicación de estos resultados en la atención clínica contemporánea", escribe Felker. Por ejemplo, "los datos que respaldan la eficacia y la seguridad de los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa de tipo 2 en el amplio espectro de pacientes con insuficiencia cardíaca ahora son abrumadores, y la mayoría de los pacientes hospitalizados por insuficiencia cardíaca tienen una indicación clara para estos agentes".
Dado que ningún paciente de ADVOR tomaba los medicamentos, afirma su editorial, "solo podemos especular sobre la eficacia de la acetazolamida en pacientes tratados con inhibidores del cotransportador sodio-glucosa de tipo 2 de fondo, que podrían ser potencialmente aditivos, subaditivos o sinérgicos".
Los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa de tipo 2 probablemente "se usarán en la insuficiencia cardiaca aguda descompensada en el futuro, según estudios como EMPULSE . Será importante saber si los inhibidores de los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa de tipo 2 cambian el riesgo-beneficio de administrar también acetazolamida", dijo el Dr. Drazner en una entrevista.
"No creo que haya ningún problema de seguridad con respecto a la combinación de inhibidores del cotransportador sodio-glucosa de tipo 2 y acetazolamida", agregó el Dr. Mullens. Es probable que sus efectos diuréticos sean aditivos, propuso.
"Aunque los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa de tipo 2 y la acetazolamida ejercen efectos natriuréticos y diuréticos en los túbulos proximales, su modo de acción y potencia difieren sustancialmente", afirma el informe publicado.
ADVOR está financiado por el Centro belga de conocimientos sobre atención de la salud. El Dr. Mullens ha declarado haber recibido honorarios por participar como orador para Abbott Fund, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Boston Scientific, Medtronic y Novartis. Las declaraciones para los otros autores están en NEJM.org. El Dr. Drazner ha declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente. El Dr. Felker ha declarado haber trabajado como consultor para AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Cardionomic, Cytokinetics, Novartis, Reprieve y Sequana.
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CRÉDITO
Imagen principal: Dreamstime
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Citar este artículo: Estudio ADVOR: diurético proximal agregado aumenta la descongestión en insuficiencia cardiaca aguda descompensada - Medscape - 27 de agosto de 2022.
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