Estudio PERSPECTIVE: seguridad cognitiva de sacubitril/valsartán en la insuficiencia cardiaca

Mitchel L. Zoler

Conflictos de interés

27 de agosto de 2022

El tratamiento de pacientes con insuficiencia cardiaca crónica con sacubitril/valsartán (Entresto), un agente principal para las personas con este trastorno, no produjo ningún indicio de efectos cognitivos adversos incrementales durante 3 años de tratamiento en un estudio prospectivo, controlado y multicéntrico con casi 600 pacientes.[1] Aunque algunos expertos señalan que los posibles efectos cognitivos adversos del sacubitril no eran un problema para muchos médicos especialistas en insuficiencia cardiaca, incluso antes de que se realizara el estudio.

El potencial de un efecto adverso de sacubitril sobre la cognición había surgido como una preocupación hipotética porque sacubitrilo inhibe la enzima humana neprilisina. Esta actividad produce efectos beneficiosos para los pacientes con insuficiencia cardíaca al aumentar los niveles de varios péptidos vasoactivos endógenos. Pero la neprilisina también degrada los péptidos beta amiloides y, por lo tanto, la inhibición de esta enzima podría resultar en la acumulación de péptidos amiloides en el cerebro con posibles efectos neurotóxicos, lo que generó preocupación entre algunos cardiólogos y pacientes de que sacubitrilo/valsartán podría acelerar el deterioro cognitivo.

Los resultados del nuevo estudio, PERSPECTIVE, no mostraron "evidencia de que la inhibición de neprilisina aumentara el riesgo de deterioro cognitivo debido a la acumulación de beta-amiloide "en pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada o de rango medio", dijo el Dr. John McMurray, en el Congreso de la Congreso de la European Society of Cardiology (ESC) de 2022.

El Dr. McMurray, profesor de cardiología médica en la University of Glasgow, en Glasgow, Reino Unido, destacó que el estudio reclutó solo a pacientes con insuficiencia cardiaca con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo superior a 40% porque en el diseño del estudio se consideró "poco ético" suspender el tratamiento con sacubitril/valsartán en pacientes con una fracción de eyección igual o menor a 40% (insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida), mientras que en las guías de tratamiento actuales  no existe "ninguna obligación imperativa" para el uso de sacubitril/valsartán en pacientes con insuficiencia cardiaca y fracciones de eyección más altas. Agregó que no podía ver ninguna razón por la cual los resultados observados en pacientes con fracciones de eyección más altas no se aplicarían también a aquellos con fracción de eyección reducida.

Resultados tranquilizadores, pero el costo sigue siendo un obstáculo para su uso

"Este fue un ensayo bien diseñado" con resultados que son "muy tranquilizadores" por la falta de daño de sacubitril/valsartán, comentó la Dra. Biykem Bozkurt, Ph. D., comentarista designada del estudio y profesora de medicina en el Baylor College of Medicine, en Houston, Estados Unidos. Los hallazgos "solidifican la falta de riesgo y son muy emocionantes para la comunidad de insuficiencia cardiaca porque la pregunta ha preocupado a un gran número de personas, especialmente a los pacientes mayores" con insuficiencia cardiaca.

Tras estos resultados, "es de esperar que más pacientes con insuficiencia cardiaca reciban" sacubitril/valsartán, estuvo de acuerdo el Dr. McMurray, pero añadió la advertencia de que el costo relativamente alto del agente (que tiene un precio de lista en Estados Unidos aproximadamente $6.000 dólares/año) ha sido la principal barrera para un uso más extendido del fármaco en pacientes con insuficiencia cardiaca. El tratamiento con sacubitril/valsartán se recomienda en varias guías de la sociedad como una intervención central para pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida y como una opción de tratamiento para pacientes con insuficiencia cardíaca y fracciones de eyección más altas.

"El costo sigue siendo el factor limitante más grande para el uso" de sacubitril/valsartán, estuvo de acuerdo la Dra. Dipti N. Itchhaporia, directora de manejo de enfermedades en el Hoag Heart and Vascular Institute, en Newport Beach, Estados Unidos. "La preocupación por el deterioro cognitivo no ha sido el motivo por el que la gente no ha utilizado sacubitril/valsartán", comentó la Dra. Itchhaporia en una entrevista.

PERSPECTIVE reclutó a pacientes con insuficiencia cardiaca con una fracción de eyección superior a 40% y de al menos 60 años de edad en cualquiera de los 137 sitios en 20 países, con aproximadamente un tercio de los pacientes reclutados provenientes de centros de Estados Unidos. El estudio, que realizó el reclutamiento durante enero de 2017 a mayo de 2019, excluyó a las personas con deterioro cognitivo clínicamente discernible en el momento del ingreso.

Los investigadores aleatorizaron a los pacientes a un esquema estándar de sacubitril/valsartán (295) o valsartán (297) además de su tratamiento de base, y la mayoría de los pacientes también recibieron un betabloqueante, un diurético y una estatina. Los pacientes reclutados tenían un promedio de 72 años de edad y más de un tercio tenían al menos 75 años.

El criterio de valoración principal del estudio fue el rendimiento de estos pacientes en 7 pruebas diferentes de función cognitiva utilizando una métrica patentada, la puntuación compuesta cognitiva global de CogState, medida al inicio y luego cada 6 meses durante el seguimiento diseñado para durar 3 años en tratamiento (los investigadores recopilaron datos durante al menos 30 meses de seguimiento de 71 % a 73 % de los pacientes incluidos). Los cambios promedio en estas puntuaciones a lo largo del tiempo fueron casi iguales en ambos grupos de tratamiento y cumplieron con los criterios preespecificados del estudio para la no inferioridad del tratamiento con sacubitril valsartán, informó el Dr. McMurray. Los resultados también mostraron que aproximadamente 60% de los pacientes en ambos grupos tenían "algún grado de deterioro cognitivo" durante el seguimiento.

Una medida de resultado secundaria usó imágenes PET para cuantificar la acumulación cerebral de beta-amiloide, y nuevamente los resultados cumplieron con el umbral preespecificado de no inferioridad del estudio para los pacientes tratados con sacubitril/valsartán, comunicó el Dr. McMurray.

Otra preocupación planteada por algunos expertos fue el seguimiento relativamente breve de 3 años y la complejidad de los pacientes con insuficiencia cardiaca que podrían enfrentar otras causas de deterioro cognitivo. Los hallazgos "ayudan a tranquilizar, pero 3 años no es suficiente, y no estoy seguro de que el estudio haya eliminado todas las demás variables posibles", comentó la Dra. Itchhaporia.

Pero el Dr. McMurray sostuvo que 3 años representa un seguimiento sólido en pacientes con insuficiencia cardíaca que tienen una expectativa de vida notoriamente limitada después de su diagnóstico. "Tres años es mucho tiempo para los pacientes con insuficiencia cardiaca".

Los hallazgos también plantean la posibilidad de desarrollar sacubitril/valsartán como tratamiento antihipertensivo, una indicación que se ha evitado hasta ahora debido a los efectos cognitivos inciertos del agente y la necesidad de un uso prolongado cuando el trastorno tratado es hipertensión, en lugar de insuficiencia cardiaca.

PERSPECTIVE fue financiado por Novartis, la empresa que comercializa sacubitril/valsartán (Entresto). El Dr. McMurray ha recibido honorarios por consultoría y conferencias de Novartis y él y su institución han recibido financiación para investigación de Novartis. La Dra. Bozkurt ha sido consultora de numerosas empresas pero no tiene relación con Novartis. La Dra. Itchhaporia ha declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.

Este artículo fue publicado originalmente en MDedge.com, parte de la Red Profesional de Medscape.

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