Osimertinib como tratamiento de primera línea representa una opción efectiva y segura para pacientes hispanos con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastático, concluyó un estudio multicéntrico, multinacional, de cohortes, retrospectivo, publicado en Clinical Lung Cancer.[1]
Sin embargo, también evidenció mecanismos de resistencia que desarrolla el tumor tras la exposición a este fármaco, como la progresión al hígado y una mayor carga mutacional del tumor.
Este análisis provee información relevante para evaluar el desempeño del tratamiento oncológico en diversos entornos y pacientes que muchas veces están subrepresentados en ensayos mayores.
Dr. Alejandro Ruiz Patiño/Fuente: Universidad El Bosque
El Dr. Alejandro Ruiz Patiño, genetista clínico y coordinador de análisis biomédico en la Fundación para la Investigación Clínica y Molecular Aplicada al Cáncer (FICMAC) en Bogotá, Colombia, y uno de los autores de la investigación, señaló que este trabajo contribuye a las terapias dirigidas o medicina personalizada del cáncer de pulmón.
El cáncer de pulmón de células no pequeñas es uno de los subtipos tumorales ejemplares para implementar la oncología de precisión; en estos pacientes la opción terapéutica más adecuada se elige de acuerdo con las características moleculares del tumor, considerando inmunogenicidad y mutación oncogénica.
"Hacia allá se encasillan los estudios clínicos, en seleccionar, con base en estos perfiles moleculares, mucho mejor la asignación de terapias que estos pacientes deberían recibir, buscando el mayor beneficio clínico y menor toxicidad", puntualizó.
Uno de los mayores desafíos en el tratamiento de pacientes con terapias dirigidas es el surgimiento de resistencia a los fármacos, la cual se orienta por vías biológicas complejas que resultan en la evasión inmunitaria del tumor que hasta ahora son parcialmente comprendidas.
Efectividad, seguridad y mutaciones genéticas de osimertinib en pacientes hispanos
El objetivo de este trabajo fue examinar la efectividad y seguridad en el mundo real de osimertinib en primera línea, en una cohorte de pacientes hispanos con cáncer de pulmón de células no pequeñas, enfatizando los resultados posteriores a la progresión, debido a que para diseñar la estrategia terapéutica más adecuada deben tomarse en cuenta los mecanismos de resistencia que puedan desarrollarse.
Se analizaron los datos de 94 pacientes hispanos de México, Colombia, Argentina, Costa Rica, Ecuador, Chile y Estados Unidos con cáncer de pulmón de células no pequeñas y alguna mutación de EGFR, con edad promedio de 59 años. Cincuenta y cuatro por ciento de los pacientes era de sexo masculino. Todos recibieron tratamiento con osimertinib (80 mg/día) como terapia de primera línea hasta observar evidencia de progresión de la enfermedad o efectos secundarios intolerables. Se recolectaron datos demográficos, clínicos y moleculares. Se realizaron evaluaciones radiológicas y clínicas en ciclos de 12 semanas.
Se utilizó un panel multigen de secuenciación masiva para evaluar las mutaciones después de la progresión de osimertinib en muestras de sangre periférica o una biopsia de una lesión progresiva del tumor. Se registraron las mutaciones detectadas previas al tratamiento y en la fase de progresión.
La mediana de la sobrevivencia libre de progresión de los pacientes fue de 14,4 meses, mientras que la de la sobrevida posterior a la progresión fue de 7,73 meses; 76,6% de progresiones ocurrió en el pulmón, 14,9% en ganglios linfáticos,11,7% en hígado, 11,7% en hueso, 7,4% en leptomeninges cerebrales y 4,35% en glándulas adrenales.
Las progresiones en el hígado fueron asociadas a una peor sobrevida posprogresión con una mediana de 1,6 meses, en comparación con los progresos fuera del hígado con promedio de 7,73 meses.
Los pacientes que presentaron tres o más mutaciones en los genes accionables durante la progresión tuvieron una sobrevida posprogresión significativamente mejorada (19,5 meses) al compararlos con los que presentaron un menor número de comutaciones (4,07 meses).
Respecto al historial de tabaquismo, los pacientes fumadores (actuales o pasados) presentaron una sobrevida libre de progresión significativamente menor a la de quienes no fumaban, pero una sobrevida posterior a la progresión similar.
Las mutaciones genéticas adquiridas durante la progresión a osmimertinib fueron: TP53 (29,2%), KRAS (4,8%), JAK (4,8), BRAF (3,4%), PIK3CA (3,45%), Met (2,7%) y CTNNB1 (1,4%).
"Un aspecto muy llamativo de estos resultados que de hecho esperábamos fue la coocurrencia de mutaciones, especialmente del gen TP53".
El Dr. Ruiz agregó que estas comutaciones se han vinculado como mecanismos de resistencia. "Aparte encontramos otros factores clínicos que no se esperaban, por ejemplo, el desarrollo de metástasis en el hígado tempranamente, independientemente del perfil molecular, que acelera la progresión de la enfermedad".
El especialista enfatizó que los estudios siguientes deben buscar evaluar la evolución de los pacientes a lo largo del tiempo cuando son expuestos a diferentes terapias, para entender el proceso evolutivo, así como el comportamiento clínico y genético de los tumores.
"Si bien tenemos una aproximación al inicio del tratamiento, son pacientes que van a seguir recibiendo otras líneas de manejo posteriores a esta y los tumores genómicamente siguen evolucionando", concluyó.
Retos y limitaciones
La Dra. Wendy Rossemary Muñoz Montaño, oncóloga médica adscrita a la Unidad de Oncología Torácica del Instituto Nacional de Cancerología, que no fue parte de la investigación, explicó: "Sin duda uno de los principales retos de las nuevas terapias es la emergencia de los mecanismos de resistencia farmacológica. El riesgo mutacional, para establecer la evolución de las alteraciones recientes adquiridas en los pacientes en hispanos no se ha estudiado 100%, de ahí la importancia del estudio".
Destacó que la investigación provee varios datos valiosos sobre la progresión del cáncer de pulmón de células no pequeñas en esta población que no se ve representada en otros estudios; sin embargo, se requieren más datos y un seguimiento para comprenderlo mejor, enfatiza que es el primer estudio donde se reporta una mejor sobrevida a los pacientes con tres o más mutaciones, en comparación con los que presentan menos alteraciones:
"Algo que le falta a este estudio es describir las características clínicas de los pacientes que tenían más de tres mutaciones y deberán validarse en estudios futuros. Asimismo, será necesario describir qué tratamiento recibieron los pacientes de segunda línea para ver si eso también influye en su sobrevida y no solamente las mutaciones" finalizó.
Este trabajo fue financiado por el Consorcio Latinoamericano de Investigación en Cáncer de Pulmón (CLICaP) y la beca de investigación de la Fundación para la Investigación Clínica y Molecular Aplicada del Cáncer (FICMAC).
El Dr. Ruiz y la Dra. Muñoz han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.
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CRÉDITO
Imagen principal: Dreamstime
Figura 1: Vicerrectoría de investigaciones, Universidad El Bosque
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Citar este artículo: Osimertinib: primera línea y mecanismos de resistencia en pacientes hispanos con cáncer de pulmón de células no pequeñas - Medscape - 22 de agosto de 2022.
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