¿Qué es lo siguiente en la línea de producción de la industria farmacéutica para COVID-19?

Dra. Sheena Meredith

Conflictos de interés

17 de agosto de 2022

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El virus SARS-CoV-2 ha mutado muchas veces desde que se hizo pública su aparición en 2020. Tras pasar por múltiples linajes genómicos, llegó a la variante ómicron (BA.1, BA.2, BA.3, BA.4, BA.5, BA.1/BA.2, XE), altamente transmisible pero menos grave, detectada por primera vez en noviembre de 2021. Hasta el mes pasado, ómicron era la única que seguía siendo designada como variante de preocupación por la Organización Mundial de la Salud (OMS) y el Centro Europeo para la Prevención y Control de Enfermedades (ECDC), de la cual, el sublinaje BA.5 es actualmente dominante en toda Europa.

Lamentablemente, según un estudio sobre la dinámica de las variantes del SARS-CoV-2 que compiten entre sí durante la epidemia de ómicron en Inglaterra, la presión evolutiva también favorece a las variantes más capaces de evadir los anticuerpos neutralizantes del SARS-CoV-2. En el estudio, publicado en Nature el mes pasado, los investigadores del Imperial College London, en Londres, Inglaterra, descubrieron que ómicron se caracteriza por un "alto grado de evasión inmunitaria", y de ahí que continúen las infecciones y las reinfecciones a pesar de que las estimaciones indican que más de 97% de la población tiene anticuerpos procedentes de la inmunidad tras la infección o inducida por la vacuna.[1]

Las epidemias intermitentes son la "nueva normalidad"

El estudio demostró un pico inicial de ómicron durante enero de este año, con una prevalencia nacional estimada de 6,89% (rango: 5,34% a 10,61%), seguido de un resurgimiento de las infecciones por SARS-CoV-2 a medida que el sublinaje BA.2 de ómicron, aún más transmisible, sustituía a el BA.1 y al BA.1.1. De acuerdo con los autores, "suponiendo la aparición de más variantes distintas, las epidemias intermitentes de magnitudes similares pueden convertirse en la 'nueva normalidad'".

El virus ha seguido evolucionando desde que el estudio finalizó en marzo y los sublinajes BA.4 y BA.5 son ahora los dominantes, aunque también con bajas tasas de infección grave. Si bien la enfermedad sigue siendo formalmente una pandemia, ahora existe lo que un experto ha descrito como una "desconexión entre las infecciones y la enfermedad grave", con altas tasas de fondo de casos asintomáticos incidentales y, sin embargo, las tasas actuales de hospitalización y muerte están cerca de sus niveles más bajos.[2] Tarde o temprano, la enfermedad se convertirá en endémica, como ya ha declarado el Gobierno de México, lo que significa que las autoridades la tratarán como una enfermedad estacional recurrente.

El SARS-CoV-2 puede estar destinado a ocupar su lugar junto a otros coronavirus en la panoplia de virus respiratorios estacionales con los que el ser humano ha convivido desde tiempos inmemoriales. De hecho, el mes pasado se informó que los síntomas seudogripales típicos tenían el doble de probabilidades de ser COVID-19 que un resfriado común.

La buena noticia es que, aunque el virus sigue cambiando, lo mismo ocurre con nuestra capacidad para enfrentarlo. Entonces, ¿qué se prevé para nuestro futuro botiquín de fármacos? Es posible que tengamos que ir más allá de las vacunas en su forma actual. Dado que el SARS-CoV-2 evade cada vez más las vacunas actuales, se necesitarían refuerzos cada vez más frecuentes para mantener la protección.

Incluso el Dr. Andrew Pollard, Ph. D., director del Grupo de Vacunas de Oxford, que ayudó a crear la vacuna de University of Oxford/AstraZeneca, ha dicho: "No podemos vacunar al planeta cada 4 o 6 meses. No es sostenible ni asequible".[3] También ha subrayado la "necesidad de dirigirse a los más vulnerables" en el futuro, en lugar de intentar vacunar repetidamente a la población en general. También se ha reconocido el riesgo teórico de sobrecargar el sistema inmunitario con las repetidas dosis de refuerzo.

Teniendo esto en cuenta, se necesitarán categorías terapéuticas más amplias para el futuro, que podrían incluir:

  • Vacunas adaptadas específicamente a las variantes emergentes.

  • Vacunas para desencadenar respuestas inmunitarias más amplias.

  • Vacunas con diferentes mecanismos de acción y vías de administración.

  • Profilaxis previa a la exposición para los más vulnerables, como las personas con inmunosupresión.

  • Tratamientos para los que desarrollan la infección sintomática.

  • Tratamientos para contrarrestar el riesgo de ingresos en cuidados intensivos y de muerte en personas con riesgo de enfermedad grave.

Vacunas bivalentes

Para tratar de combatir las versiones del virus que mutan rápidamente, varios productores de vacunas han estado explorando vacunas que contienen antígenos tanto para la cepa ancestral del SARS-CoV-2 como para la variante ómicron, inicialmente como refuerzo; actualmente ya autorizada en Reino Unido para su aplicación en la temporada de otoño de 2022. Moderna, lo mismo que Pfizer, están investigando este enfoque y afirman que la respuesta de anticuerpos contra ómicron es superior a la de las vacunas existentes.[4] Sin embargo, puesto que ómicron solo induce títulos bajos de anticuerpos neutralizantes, lo que explica por qué muchas personas se han infectado ahora varias veces, esto puede seguir siendo insuficiente para proteger contra una reinfección.[5]

Vacunas de células T

Otro enfoque consiste en intentar desencadenar respuestas más amplias de las células T para mejorar la inmunidad. Esto podría defender contra la enfermedad grave debida a una serie de variantes de SARS-CoV-2 y generar una protección más duradera, en comparación con la inmunidad generada por la vacuna, que tiende a disminuir con el tiempo, uno de los motivos por los que las vacunas actuales necesitan completarse con refuerzos.[6] Las vacunas de células T podrían ser especialmente útiles para las personas inmunodeprimidas, como refuerzo de las vacunas basadas en la proteína espicular o contra las variantes emergentes.

Una potencial vacuna peptídica dirigida a las células T, CoVac-1, ya ha entrado en ensayos de fase I en Alemania.[7] Contiene fragmentos restringidos de antígeno leucocitario humano DR (HLA-DR) de cinco proteínas del SARS-CoV-2 (espícula, nucleocápside, membrana, envoltura y marco abierto de lectura [ORF-8]) que son captados por las células presentadoras de antígenos y reconocidos por los receptores de las células T. Los resultados iniciales indicaron que una sola dosis desencadenó respuestas de células T multifuncionales CD4+ y CD8+ "en una magnitud que superó con creces las provocadas por infecciones naturales o vacunas de otros tipos de tecnología".

Además, "las respuestas de las células T inducidas por la vacuna no se vieron afectadas por las variantes actuales del SARS-CoV-2 que son motivo de preocupación", dijeron los investigadores. Este recurso tecnológico podría resultar importante ante la evolución del virus y se está evaluando en un ensayo de fase II en pacientes con deficiencia de células B o anticuerpos.

Vacunas dirigidas a múltiples proteínas víricas

También se están preparando vacunas dirigidas a más de una proteína del virus. La empresa estadounidense de biotecnología Gritstone bio, en colaboración con la University of Manchester, en Manchester, Reino Unido, está evaluando una vacuna de ARN mensajero autoamplificado que se dirige a las proteínas espiculares y no espiculares del virus.

Los primeros estudios parecen indicar que también produce una amplia respuesta de las células T. El Dr. Andrew Allen, Ph. D., presidente y director general de Gritstone, dijo que la vacuna incluía "una amplia gama de epítopos virales altamente conservados, creando potencialmente un estado inmunitario que ofrece una protección clínica más robusta contra las variantes actuales y futuras del SARS-CoV-2 y es un primer paso hacia el desarrollo de una vacuna pancoronavírica".

Vacunas para las mucosas

Actualmente se están llevando a cabo ensayos con 12 potenciales vacunas nasales contra el SARS-CoV-2.[8] Aparte de las ventajas evidentes de la administración no inyectable, también actúan sobre el sistema inmunitario de la mucosa, lo que impide que las infecciones se establezcan en primera instancia al bloquear las infecciones en el lugar de entrada. El principio ya está establecido con la vacuna viva atenuada contra la gripe que se ofrece actualmente a los niños en Reino Unido. Esta tecnología tiene el potencial de impedir que el SARS-CoV-2 se extienda más profundamente en las vías respiratorias, así como de evitar la transmisión.

Muhammad Munir, Ph. D., virólogo de la Lancaster University, en Lancaster, Reino Unido, e investigador principal de un proyecto de vacuna nasal que ha demostrado ofrecer una protección completa contra la exposición al SARS-CoV-2 en animales, explicó: "La inducción de una respuesta inmunitaria local en el punto de entrada del SARS-CoV-2 tiene el potencial no solo de limitar la enfermedad clínica, sino también ―y quizás aún más importante― la transmisión del virus de los individuos infectados a los no infectados".[9]

Esta vacuna se basa en un virus avícola llamado virus de la enfermedad de Newcastle (NDV) que ha sido modificado para producir las proteínas espiculares del SARS-CoV-2. Otra vacuna potencial es una intranasal que ya se utiliza para prevenir la traqueobronquitis infecciosa en los perros.

Sin embargo, mientras otros numerosos equipos tratan de desarrollar sus propias vacunas nasales, un agente experimental ya fue suspendido porque, aunque fue bien tolerado, "no estimuló una respuesta inmunitaria adecuada en un ensayo de fase I" en humanos. Los investigadores señalaron que esto puede ser un problema con las vacunas nasales en general y también que puede ser necesaria una inmunidad previa para una respuesta inmunitaria robusta a la dosis intranasal.

No obstante, si se pueden superar las deficiencias, las vacunas contra las mucosas tienen el potencial de proteger contra otros patógenos respiratorios, al igual que contra patógenos entéricos, infecciones de transmisión sexual y virus oncogénicos que logran acceso al organismo a través de las mucosas.

Vacunación mediante la técnica de administración en parche

Un método alternativo no inyectable es un parche cutáneo, actualmente en desarrollo en la University of Queensland, en Australia, en colaboración con la empresa de biotecnología Vaxxas, de Brisbane. Un estudio inicial en ratones, publicado el mes pasado en Vaccine, demostró que un prototipo inducía una potente inmunidad que daba lugar a una sólida protección frente a la exposición al SARS-CoV-2.[10]

El coautor, Christopher McMillan, Ph. D., virólogo e investigador de la University of Queensland, dijo: "El parche de micromatriz de alta densidad es una plataforma de administración de vacunas que introduce con precisión la vacuna en las capas de la piel, que son ricas en células inmunitarias".

"Descubrimos que la vacunación a través de un parche era 11 veces más eficaz para combatir la variante ómicron que la misma vacuna administrada mediante inyección".[11]

Añadió que el parche funcionaba independientemente del tipo de vacuna. "La técnica del parche tiene el potencial de ofrecer una nueva ―y más eficaz― arma en nuestro arsenal, en un momento en que las nuevas variantes están mutando a un ritmo rápido".

El director general de Vaxxas, David Hoey, afirmó que la plataforma tecnológica ofrecía un "potencial cambio revolucionario" y dijo que la empresa estaba ampliando sus capacidades de fabricación en preparación para los ensayos clínicos a gran escala.

Tecnología de anticuerpos monoclonales

Ronapreve, una combinación de casirivimab e imdevimab desarrollada por Regeneron/Roche, fue el primer anticuerpo monoclonal aprobado por la Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) de Reino Unido el pasado mes de agosto para la prevención y el tratamiento de la COVID-19. El fármaco, que se administra por inyección o infusión, tiene por objeto impedir la entrada del virus en las células respiratorias, aunque dado su costo por ciclo de entre 1.000 y 2.000 libras esterlinas no es probable que se aplique ampliamente como profilaxis.

En efecto, Ronapreve perdió eficacia contra ómicron y, en diciembre, el Department of Health and Social Care (DHSC) de Reino Unido declaró que "ya no era capaz de neutralizar completamente el virus y, por tanto, se esperaba que dejara de ser clínicamente eficaz", aunque podría funcionar contra futuras variantes, por lo que se mantendría "en revisión".

Había grandes esperanzas puestas en otro fármaco, sotrovimab, un anticuerpo monoclonal humano neutralizante, que la OMS recomendó condicionalmente en enero para su uso en pacientes con COVID-19 no grave con más riesgo de hospitalización.[12] Se ha comprobado que sotrovimab reduce 85% el riesgo de progresión de la enfermedad que conduce a hospitalización o muerte.[13] Sin embargo, esto se basó en un único ensayo completado antes de la aparición de ómicron.

Desde entonces, sotrovimab ha sido aclamado como uno de los pocos anticuerpos monoclonales que conservan su actividad neutralizadora contra ómicron/BA.1.

Sin embargo, los resultados de los ensayos no han demostrado una eficacia similar de los anticuerpos monoclonales en comparación con placebo en pacientes hospitalizados graves para los que la OMS recomienda actualmente baricitinib (véase adelante).[14]

Además, médicos neerlandeses informaron en un estudio publicado en JAMA el 1 de agosto que 10 de 18 pacientes infectados por ómicron de alto riesgo, tratados con sotrovimab, desarrollaron mutaciones de la proteína espicular asociadas a resistencia.[15] Tales mutaciones conllevan un retraso en la eliminación del virus y una reducción de 27 a 279 veces en la susceptibilidad a sotrovimab.

Los autores dijeron: "Los presentes hallazgos se suman a la evidencia emergente de que el tratamiento de pacientes en alto riesgo con un solo anticuerpo monoclonal conlleva el desarrollo de mutaciones, sobre todo en pacientes inmunodeprimidos que están en riesgo de infección prolongada".

Profilaxis posexposición

Las combinaciones de anticuerpos monoclonales bamlanivimab más etesevimab y casirivimab más imdevimab también se han investigado para la profilaxis posexposición, pero lamentablemente ómicron y sus subvariantes han demostrado no ser susceptibles a estos anticuerpos.

Tixagevimab y cilgavimab para proteger a los vulnerables

No obstante, se han propuesto anticuerpos monoclonales como profilaxis contra la COVID-19 para las personas con más riesgo de sufrir desenlaces graves, lo que en cierto modo nos lleva a cerrar el círculo del plan original de 2020 para hacer frente al virus protegiendo a los más vulnerables. Esta semana, en una carta de 125 médicos se ha pedido al Gobierno de Reino Unido que ofrezca el tratamiento profiláctico con anticuerpos monoclonales Evusheld a las personas gravemente inmunodeprimidas. El fármaco, una combinación de tixagevimab y cilgavimab desarrollada por AstraZeneca, que se administra mediante inyección intramuscular en dos dosis, aún no está disponible en dicho país a pesar de que fue aprobado por la agencia reguladora británica (MHRA) en marzo.

Ya se utiliza en 28 países y cuenta con la autorización de uso de emergencia de la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos, donde se recomienda como profilaxis previa a la exposición para personas en riesgo mayores de 12 años.

Los resultados provisionales de un ensayo aleatorizado, a doble enmascaramiento y de fase III que se está realizando y que fueron publicados en The Lancet Respiratory Medicine el mes pasado, mostraron que aunque la combinación no mejoró el tiempo de recuperación sostenida era segura y la mortalidad era algo menor: 9% frente a 12%.[16] Una vez más, con un costo por dosis estimado en 800 libras, no es probable que sea una panacea universal, incluso si se mantienen los resultados positivos, pero puede albergar esperanzas para las personas extremadamente vulnerables.

En la actualidad, no se recomienda ningún fármaco oral para la profilaxis previa a la exposición al SARS-CoV-2, excepto en una situación de ensayo clínico. Sin embargo, se están investigando varios agentes en ensayos, principalmente en Estados Unidos, entre ellos emtricitabina más tenofovir alafenamida o tenofovir disoproxil fumarato, hidroxicloroquina, ivermectina y suplementos como zinc, vitamina C y vitamina D.

Inhibidores de la cinasa Janus (JAK)

Otro medicamento recomendado por la OMS en enero es baricitinib, un inhibidor de la Janus cinasa (JAK) tradicionalmente utilizado como inmunosupresor para tratar la artritis reumatoide. Se espera que, al inhibir las proteínas JAK 1 y JAK 2, pueda frenar la producción de citocinas y, por tanto, la "tormenta de citocinas" que es causa de gran parte de la mortalidad debida a COVID-19.[17,18]

Un metanálisis publicado el mes pasado mostró una reducción estadísticamente significativa de la mortalidad a los 28 días, con un odds ratio de 0,69, y una reducción de la progresión a enfermedad grave, la ventilación mecánica o la muerte.[19]

El uso potencial de baricitinib se identificó por primera vez a partir de un algoritmo de descubrimiento de fármacos basado en inteligencia artificial, y un análisis también publicado el mes pasado en The Lancet señaló que tenía beneficios similares a los de dexametasona en las infecciones graves agudas, por lo que podría ser "una opción viable para reducir el uso de esteroides en pacientes con alto riesgo de efectos secundarios de los glucocorticoides".[20] Su otra ventaja es que puede administrarse por vía oral.

Otros inhibidores selectivos de la cinasa Janus que se están evaluando son tofacitinib y sarilumab, ambos también de uso establecido para la artritis reumatoide; han demostrado mejorar los resultados, incluida la sobrevida, en pacientes con COVID-19 en estado crítico que reciben apoyo orgánico en cuidados intensivos.[21] En un estudio realizado en Brasil, tofacitinib mostró un cociente de riesgo de 0,63 para la muerte o la insuficiencia respiratoria a los 28 días en pacientes hospitalizados con neumonía por COVID-19.[22]

Otro fármaco, ruxolitinib, utilizado para tratar la mielofibrosis, pareció aportar pequeñas mejoras clínicas y reducciones de la hiperinflamación en los primeros ensayos, pero no mostró ningún beneficio significativo en un pequeño estudio publicado en The Lancet Rheumatology a principios de este año.[23,24] La OMS ha emitido recomendaciones condicionales contra el uso de ruxolitinib y de tofacitinib en pacientes con enfermedad grave.[12]

Sabizabulina

El mes pasado, el grupo de trabajo de emergencia de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) comenzó a revisar los datos sobre sabizabulina, un disruptor de microtúbulos bindólico biodisponible por vía oral desarrollado por Veru. Esto se produjo tras el anuncio de la agencia reguladora británica de que apoyaba una revisión acelerada de la solicitud de autorización de comercialización de sabizabulina.

El fármaco actúa uniéndose a los microtúbulos e interrumpiendo el transporte intracelular de virus como el SARS-CoV-2; interfiere en su ciclo vital y limita su replicación y propagación. Al parecer tiene una doble actividad antiviral y antiinflamatoria en modelos preclínicos.

Los datos del ensayo clínico inicial en adultos hospitalizados en alto riesgo con COVID-19 moderada o grave, que presentaban un alto riesgo de síndrome de dificultad respiratoria aguda y de muerte, indicaron que el fármaco produjo una reducción absoluta de 24,9% en el número de muertes en comparación con placebo.

Trampa de goma de mascar

Por último, en una investigación de la Facultad de Medicina Dental de la University of Pennsylvania, Pensilvania, Estados Unidos, se está estudiando el uso de gomas de mascar que contienen proteínas vegetales de la enzima convertidora de angiotensina (ECA)-2 para "atrapar" el virus y reducir así la carga viral en la saliva.

El investigador principal, Dr. Henry Daniell, explicó: "El SARS-CoV-2 se replica en las glándulas salivales y sabemos que cuando alguien que está infectado estornuda, tose o habla, parte de ese virus puede ser expulsado y llegar a otros.

"Esta goma de mascar ofrece la oportunidad de neutralizar el virus en la saliva, lo que nos proporciona una forma sencilla de reducir posiblemente una fuente de transmisión de la enfermedad".

En un estudio preliminar publicado en Molecular Therapy, los investigadores demostraron que la goma de mascar redujo significativamente el número de partículas del virus SARS-CoV-2 en comparación con la goma de mascar placebo, con lo que "se elimina el virus en la cavidad oral, el principal lugar de replicación viral".[25] Este mes se ha iniciado un ensayo clínico aleatorizado, a doble enmascaramiento y controlado con placebo para evaluar la goma de mascar.

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Comentario

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