La obesidad se considera una enfermedad crónica, multicausal, recidivante y estigmatizante. Gran parte de la carga de las enfermedades crónicas no transmisibles puede atribuirse al exceso de peso, que se asocia con complicaciones metabólicas, mecánicas y mentales que impactan en la calidad de vida, más allá de ser un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular y cáncer, determinantes de una menor expectativa de vida.
Es considerada un problema de salud pública ante los aumentos sostenidos de prevalencia en Argentina y el mundo. Según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS), cada año la obesidad causa la muerte de 2,8 millones de personas.
El manejo de la obesidad
El tratamiento del paciente con obesidad se enfoca en cambios en el estilo de vida que incluyen un plan alimentario con menor aporte de calorías asociado a un programa de actividad física, pero los resultados suelen no sostenerse en el tiempo. El organismo cuenta con mecanismos fisiológicos contrarregulatorios que limitan el descenso de peso y promueven su recuperación posterior. Ante este estado de enfermedad crónica y la dificultosa evolución de los pacientes con obesidad, distintas guías (canadiense, europea, American Association of Clinical Endocrinology [AACE]) indican iniciar el tratamiento farmacológico del paciente con obesidad (índice de masa corporal [IMC] mayor a 30) o bien en aquellos individuos con sobrepeso (IMC > 27) con alguna comorbilidad asociada (hipertensión arterial, diabetes, dislipidemia, apnea del sueño, enfermedad cardiovascular, etcétera).[1,2]
Por muchos años el tratamiento farmacológico de la obesidad ha sido cuestionado por haberse utilizado anorexígenos, como las anfetaminas, preparados con hormonas tiroideas, diuréticos y otras combinaciones sin la evidencia científica de rigor. Asimismo, otras se asociaron con alteraciones valvulares (fenfluramina, fentermina), en tanto otros fármacos debieron retirarse del mercado al evidenciar mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares (sibutramina), incremento del riesgo de suicidio (rimonabant) y aumento de casos de cáncer (lorcaserina). En la actualidad contamos con tres opciones terapéuticas avaladas por los entes regulatorios nacionales: la combinación bupropión/naltrexona, orlistat y liraglutida, estas dos últimas utilizadas en población adulta y en adolescentes mayores de 12 años.
Liraglutida es un análogo del péptido 1 similar al glucagón que estimula la secreción de insulina con un efecto incretina (glucosa dependiente), presenta acción inhibitoria del apetito (anorexígeno central) y además, enlentece el vaciamiento gástrico logrando saciedad precoz, todos determinantes de una menor ingesta calórica. De esta manera el paciente puede lograr un descenso de 8% a 10% del peso año facilitado por el uso de liraglutida, siempre en el marco de cambios en el estilo de vida.[3] El fármaco es de aplicación subcutánea diaria.
En 2021 en Estados Unidos y Europa se autorizó semaglutida, otro análogo del péptido 1 similar al glucagón con una analogía de 97% al péptido 1 similar al glucagón humano, que facilita el tratamiento al ser de aplicación semanal y contar con una potencia superior. El programa STEP analizó el uso de semaglutida en población adulta con sobrepeso y obesidad, así como en población con diabetes de tipo 2. Se observó un descenso de 16% con la dosis máxima de 2,4 mg semanales en el grupo con tratamiento intensivo de cambios en el estilo de vida.[4]
Estas moléculas actúan en las vías hormonales endógenas estimuladas por los nutrientes. A la acción del péptido 1 similar al glucagón debemos sumar la de la incretina polipéptido inhibidor gástrico (GIP), que actúa regulando el balance de energía a través de receptores en el cerebro y tejido adiposo. El receptor del polipéptido inhibidor gástrico se encuentra altamente expresado en el tejido adiposo y ante condiciones de hiperglucemia, favorece la captación de glucosa con una acción regulatoria de la lipólisis y lipogénesis en dicho tejido, lo cual contribuiría a una mejor homeostasis de la grasa. Asimismo, mejora la flexibilidad metabólica al aumentar la utilización de las grasas en el estado de ayuno y disminuye su disponibilidad en estado posprandial.
En la búsqueda de lograr una mayor efectividad en el descenso de peso y en el control de la glucemia se han combinado ambas moléculas con actividad agonista dual en los receptores del polipéptido inhibidor gástrico y péptido 1 similar al glucagón y se creó tirzepatida. Esta combinación de agonistas de receptor péptido 1 similar al glucagón con polipéptido inhibidor gástrico, estimula la secreción de insulina y reduce la producción de glucagón, mejorando la regulación de la glucemia. La eficacia superior se debería a esta acción dual sobre el eje incretina. Los estudios preclínicos han demostrado que la afinidad por los receptores del polipéptido inhibidor gástrico es similar a los polipéptidos inhibidores gástricos nativos, en tanto su unión con los receptores de péptido 1 similar al glucagón es más débil. En Estados Unidos se autorizó tirzepatida, que inicialmente se estudió para el tratamiento de la diabetes en el estudio SURPASS y que ha generado gran impacto por la significativa reducción del peso.[5]
Una nueva opción disponible
Recientemente fueron publicados los resultados del estudio SURMOUNT-1, realizado en nueve países, en una población de 2.539 adultos con obesidad o sobrepeso con comorbilidades asociadas.[6] La edad promedio fue de 47 años, con 64% integrado por sexo femenino. Se compararon tres dosis diferentes de tirzepatida (5,10 y 15 mg) frente a placebo durante 72 semanas con un incremento gradual de la dosis en las primeras 20 semanas.
El índice de masa corporal promedio fue de 38; 90% de los pacientes tenía un índice de masa corporal superior a 30% y 40,6% presentaba prediabetes al momento del cribado.
Los resultados fueron muy alentadores: a las 20 semanas del inicio del protocolo, los participantes lograron un significativo descenso de peso de 12,8 kg en todos los grupos de tirzepatida frente a 2,7 kg en el placebo. Al final del estudio 91% a 96% de los participantes lograron una reducción del peso superior a 5%. Mas significativo aún y en un hallazgo sin precedentes, 83% logró un descenso de 10%, 65% más de 20%, en tanto 23% logró un descenso de más de 30%.
En un subgrupo de 255 participantes se evaluó el impacto en reducción de la masa grasa corporal mediante absorciometría de rayos X de energía dual y a las 72 semanasse observó una reducción de 33,9% en el grupo con tirzepatida 15 mg, comparado con 8,2% en el grupo placebo. Además 95% de los participantes con prediabetes al inicio del cribado que recibieron tirzepatida regresó a una glucemia normal al finalizar el seguimiento.
Todos los parámetros metabólicos demostraron mejoras significativas:
Reducción del perímetro de cintura de 17% en los pacientes con dosis de 10 y 15 mg.
Reducción de 0,5% de hemoglobina glucosilada, con mejora de los valores de glucemia e insulina plasmática.
Reducción de 28% de los triglicéridos.
Reducción de 8 mm Hg de la presión arterial sistólica en las primeras 24 semanas del tratamiento.
Todos estos datos se traducen en una mejora metabólica con reducción del riesgo cardiovascular, retraso de la progresión a la diabetes, menor riesgo de enfermedad renal y mejoría del hígado graso.
En relación a los eventos adversos, fueron más frecuentes los gastrointestinales, leves a moderados, en especial en el inicio del estudio al realizar la escalada de dosis; la discontinuación del tratamiento por los efectos adversos fue de 4,3 %, 7,1%, 6,2% y 2,6% en los grupos de 5, 10, 15 mg y placebo, respectivamente.
En conclusión, tirzepatida asoma como una opción farmacológica para el tratamiento de la obesidad al presentar un agonismo dual en los receptores de péptido 1 similar al glucagón y polipéptido inhibidor gástrico, con logro de un beneficio adicional al impactar en múltiples vías endógenas, con implicancia en la homeostasis energética mejora de la respuesta a la insulina y el control glucémico, así como un beneficio adicional en el perfil lipídico y la presión arterial, con una buena tolerancia, sin eventos adversos mayores. Posiblemente sea una alternativa con una eficacia cercana a la lograda con la cirugía bariátrica en el descenso de peso y con impacto metabólico favorable que podría beneficiar a un mayor número de pacientes con obesidad.
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CRÉDITO
Imagen principal: Eli Lilly
© 2022 WebMD, LLC
Citar este artículo: Nueva opción terapéutica para el paciente con obesidad: tirzepatida - Medscape - 17 de agosto de 2022.
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