Nuevos datos de biomarcadores aumentan la preocupación por el ensayo REDUCE-IT

Conflictos de interés

8 de julio de 2022

Un nuevo análisis del estudio REDUCE-IT ha reavivado la inquietud de que el beneficio mostrado por el producto de aceite de pescado en alta dosis en el estudio, etilo de icosapento (Vascepa, Amarin), pueda haber estado relacionado con los daños causados por el aceite mineral utilizado como placebo.[1]

Los resultados muestran que la asignación a etilo de icosapento tuvo efectos mínimos sobre diversos biomarcadores asociados a la enfermedad ateroesclerótica, mientras que los niveles de estos biomarcadores aumentaron entre los participantes asignados al aceite mineral.

A los 12 meses, la mediana de los aumentos porcentuales con respecto al valor inicial en el grupo asignado al aceite mineral fue de 1,5% para la homocisteína, 2,2% para la lipoproteína (a), 10,9% para el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) oxidado, 16,2% para la interleucina (IL)-6, 18,5% para la fosfolipasa A2 asociada a las lipoproteínas, 21,9% para la proteína C reactiva de alta sensibilidad y 28,9% para la interleucina-1β. Los cambios fueron similares a los 24 meses. Sin embargo, en el grupo asignado a etilo de icosapento hubo cambios mínimos en estos biomarcadores a los 12 y 24 meses.

El estudio fue publicado en versión electrónica en Circulation el 28 de junio.

Los autores, dirigidos por el Dr. Paul Ridker, del Brigham & Women's Hospital de Boston, Estados Unidos, no se declararon mucho a favor o en contra sobre el significado de los resultados, y concluyeron que "el efecto de estos hallazgos en la interpretación de los resultados del ensayo REDUCE-IT sigue sin estar claro y requerirá más investigación".

También señalaron que un segundo ensayo sobre etilo de icosapento sin utilizar aceite mineral como compuesto de comparación "ayudaría a resolver la controversia actual".

Sin embargo, los autores representan un grupo heterogéneo; el Dr. Ridker y algunos de sus coautores no formaron parte del ensayo original REDUCE-IT, mientras que otros coautores eran miembros del comité directivo de REDUCE-IT y uno era empleado de Amarin.

El investigador principal del ensayo REDUCE-IT, Dr. Deepak Bhatt, también del Brigham & Women's Hospital, quien es el autor principal del presente estudio, restó importancia a los nuevos hallazgos, afirmando que no ofrecían mucha información nueva que aclarase los mecanismos.

"Son pequeños grados de aumento de los biomarcadores en un nivel absoluto los que estamos viendo con el placebo y que no se esperaría que produjera daños", dijo el Dr. Bhatt a Medscape Noticias Médicas. También comentó que en el proceso de revisión por pares de Circulation se había eliminado parte de la discusión, lo que podría llevar a alguna "mala interpretación" de las opiniones de los autores.

El Dr. Ridker no estuvo disponible para hacer más comentarios.

La publicación de este estudio inevitablemente ha echado leña al fuego en relación con la controversia que ha perseguido durante mucho tiempo al ensayo REDUCE-IT, y ha suscitado interrogantes sobre la gran reducción de las tasas de eventos observada con etilo de icosapento sin una explicación mecánica evidente.

Prueba concluyente

Uno de los más críticos del estudio, el Dr. Steve Nissen, de la Cleveland Clinic, en Cleveland, Estados Unidos, describió los nuevos hallazgos como "lo más parecido a una prueba concluyente que he visto en medicina desde hace mucho, mucho tiempo".

"El resultado de este nuevo análisis muestra que el aceite mineral aumenta prácticamente todos los marcadores inflamatorios y lipídicos que se midieron", comentó a Medscape Noticias Médicas. "Hay muchas teorías, pero la conclusión es que algo realmente malo ocurrió en el grupo asignado al aceite mineral que hace que etilo de icosapento parezca eficaz. En mi opinión, esto debe ser revisado por la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos para que considere la posibilidad de eliminar en el prospecto la declaración de beneficios cardiovasculares".

Otros expertos en la materia que no participaron directamente en el estudio expresaron su preocupación por estos nuevos hallazgos, lo que se suma a los llamados para realizar otro ensayo.

En un hilo de Twitter sobre el tema, el Dr. Harlan Krumholz describió la publicación de Circulation como "un artículo excepcionalmente importante", y añadió que es “el momento de reconsiderar este medicamento".

"Lo que quiero decir es que... una vez que se tiene como comparación un compuesto no neutral y sabiendo que el efecto sobre los biomarcadores de riesgo dista mucho de ser trivial... entonces se introduce una incertidumbre sustancial sobre el resultado del ensayo, tal como lo transmiten los autores... y nadie puede decir lo que sucedería con un compuesto neutral como comparación", escribió el Dr. Krumholz.

En un editorial adjunto en Circulation, el Dr. Robert Harrington, profesor de medicina de la Stanford University en California, Estados Unidos, concluyó que "la dura realidad es que nos quedamos con la incertidumbre y las interrogantes que plantea el uso del aceite mineral como placebo solo pueden ser resueltas por otro ensayo controlado aleatorizado".[2]

"Mis observaciones principales son que el placebo elegido no era inerte (una característica esencial para una comparación entre control activo y placebo), que los datos de los biomarcadores muestran elevaciones en múltiples marcadores relacionados con las vías inflamatorias asociadas a la ateroesclerosis, y que estos datos crean tal incertidumbre en la interpretación del ensayo que el mejor recurso para responder a las críticas es realizar otro ensayo con un placebo verdaderamente inerte", enlistó el Dr. Harrington a Medscape Noticias Médicas.

Añadió que el argumento del Dr. Bhatt de que los cambios en los biomarcadores son demasiado pequeños para tener importancia clínica puede ser correcto. "Pero en mi opinión, las incertidumbres significan que se tiene menos confianza en la verdadera magnitud del efecto del tratamiento que la que se tendría si no hubiese cambios en los marcadores inflamatorios".

En Circulation, los autores afirmaron que no está claro por qué múltiples biomarcadores aumentaron con el tiempo en participantes de REDUCE-IT asignados al aceite mineral. Señalaron que no se observaron cambios sustanciales en estos biomarcadores en los grupos asignados a placebo durante periodos de 3 a 5 años en otros ensayos, como JUPITER, CIRT, CANTOS, SPIRE y los ensayos STRENGTH, en los que se evaluó un producto diferente de aceite omega-3 en dosis altas pero se utilizó aceite de maíz como placebo.

"El diseño central de REDUCE-IT no permite resolver de forma convincente si los efectos adversos asociados al uso del aceite mineral como comparación pueden haber afectado los resultados clínicos", escribieron.

Señalan que las agencias reguladoras que evaluaron el REDUCE-IT estimaron que aproximadamente 3% del beneficio clínico neto observado con etilo de icosapento podría haber sido consecuencia de los efectos adversos de los biomarcadores sobre el colesterol de lipoproteínas de baja densidad y la proteína C reactiva de alta sensibilidad atribuibles al aceite mineral. Pero en el contexto de una reducción general de 25% del riesgo relativo de los primeros eventos y una reducción de 30% del total de eventos isquémicos observados, es poco probable que un sesgo potencial de esta magnitud, aunque se duplique en tamaño, atenúe totalmente el beneficio general de etilo de icosapento observado.

Añadieron que no conocían un método para evaluar cuál podría ser la magnitud potencial de una combinación de los múltiples efectos.

Los nuevos datos no modifican el debate

"Hicimos un ensayo aleatorizado grande y bien potenciado, y este documento no debería cambiar nada en cuanto a la interpretación de ese ensayo", aseveró el Dr. Bhatt a Medscape Noticias Médicas.

Afirmaron que los nuevos biomarcadores evaluados en el estudio se correlacionan con el colesterol de lipoproteínas de baja densidad y la proteína C reactiva de alta sensibilidad, datos que ya han sido comunicados y analizados, por lo que tienen escasa relevancia.

"En realidad no es una información independiente de los biomarcadores, esto es lo que esperaríamos ver cuando observamos pequeños aumentos del colesterol de lipoproteínas de baja densidad y de la proteína C reactiva de alta sensibilidad. Así que no creo que esta nueva información modifique fundamentalmente el debate", puntualizó.

El Dr. Bhatt también señaló que el estudio destaca los aumentos relativos más que absolutos en los biomarcadores, lo que hace que parezca más alarmante de lo que en realidad es.

"El documento hace parecer que hay grandes aumentos en estos otros biomarcadores, pero los valores comunicados son aumentos relativos y los aumentos absolutos fueron en realidad bastante pequeños. En muchos casos, los cambios notificados son inferiores al límite inferior de cuantificación del ensayo utilizado", apuntó.

Y añadió: "Aunque no se logre sortear el problema del placebo en el ensayo REDUCE-IT, siempre quedará el ensayo JELIS, un ensayo aleatorizado sin placebo que muestra una reducción del riesgo relativo de 19%. Aunque los datos de los biomarcadores pueden ser interesantes, lo que realmente importa al final son los eventos clínicos. Unas reducciones significativas en dos ensayos independientes deberían ser suficientes".

El Dr. Bhatt afirmó que el comité directivo de REDUCE-IT no cree que sea necesario realizar otro ensayo. "Tal vez sería bueno contar con una población diferente —como la de prevención primaria y pacientes sin triglicéridos elevados—, pero repetir el REDUCE-IT con un placebo diferente sería un desperdicio de recursos", comentó.

Pero el Dr. Nissen refutó las afirmaciones del Dr. Bhatt.

"Estos biomarcadores no están en las mismas vías que las lipoproteínas de baja densidad y la proteína C reactiva de alta sensibilidad, y no se trata de pequeños aumentos. En el ensayo CANTOS, un anticuerpo monoclonal contra la interleucina-1β beta mostró un beneficio significativo. El aumento de la interleucina-1β que se ha registrado ahora en REDUCE-IT es exactamente lo contrario que en CANTOS", señaló.

"La FDA de Estados Unidos no conocía estos biomarcadores adicionales cuando revisó los datos sobre las lipoproteínas de baja densidad y la proteína C reactiva de alta sensibilidad. Ahora tenemos nueva información. Hay que volver a examinarlo", añadió el Dr. Nissen.

El estudio fue financiado por Amarin Pharma. El Dr. Bhatt fue el investigador principal del ensayo REDUCE-IT. El Dr. Nissen fue el investigador principal del ensayo STRENGTH. Los conflictos de interés de los demás autores se encuentran en la publicación original.

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