Deucravacitinib y orelabrutinib, dos nuevos fármacos orales que se están investigando para el tratamiento del lupus eritematoso sistémico, han obtenido buenos resultados en los primeros ensayos clínicos presentados en el Congreso de la European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) de 2022.[1,2]
En el estudio de fase 2 PAISLEY, hasta 58% de los pacientes tratados con deucravacitinib, frente a 34% de los tratados con placebo, alcanzaron el criterio principal de valoración del estudio, el Índice de respuesta al lupus eritematoso sistémico (SRI-4), tras 38 semanas de tratamiento. Deucravacitinib también "alcanzó o mejoró significativamente" todos los criterios de valoración secundarios establecidos en el ensayo con 363 pacientes, y se informó que su perfil de efectos secundarios y tolerabilidad era en general similar al del placebo.[1]
Dr. Eric Morand
"Deucravacitinib se muestra prometedor como nuevo tratamiento para el lupus eritematoso sistémico y justifica que se siga investigando en ensayos de fase 3", indicó el Dr. Eric F. Morand, reumatólogo clínico y director de la School of Clinical Sciences de la Monash University, en Melbourne, Australia.
En otro estudio de fases 1b/2a que se encuentra en curso, diseñado para evaluar orelabrutinib como posible tratamiento del lupus eritematoso sistémico, no se observaron problemas de efectos adversos con el fármaco en investigación, y se observó una "tendencia a la eficacia" que respalda "la realización de nuevos estudios más amplios y a más largo plazo", de acuerdo con los investigadores del estudio.[2]
Dr. Md Yuzaiful Md Yusof
"Lo que diferencia a estos dos nuevos fármacos de los fármacos dirigidos disponibles en la actualidad es su mecanismo de acción", afirmó el Dr. Md Yuzaiful Md Yusof, Ph. D., investigador sénior en el Leeds Institute of Rheumatic and Musculoskeletal y reumatólogo del Leeds Teaching Hospitals NHS Trust, ambos en Leeds, Reino Unido, quien no participó en ninguno de los dos estudios.
"Los resultados del estudio PAISLEY son prometedores y es bueno ver que los pacientes reclutados eran de diversos grupos étnicos [50% a 60% eran blancos]", añadió el Dr. Md Yusof.
Señaló que la tasa de placebo también fue baja: "A ello podría contribuir el hecho de mantener baja la dosis de fondo de prednisolona, lo que suele ser un reto en el diseño de los ensayos sobre lupus eritematoso sistémico".
Deucravacitinib, ¿primo lejano de la familia JAK?
"Deucracitinib es un compuesto del que quizá no se haya oído hablar antes", apuntó el Dr. Morand.
"Es un inhibidor de una cinasa llamada TYK2 que, en términos generales, es un miembro de la familia JAK [cinasas Janus]", explicó en una entrevista. La TYK2 regula la transducción de señales a partir de los receptores de las vías de la interleucina-23 (IL-23) e interleucina-12 (IL-12) y de la familia del interferón de tipo I.
"Se trata de un conjunto muy limitado de señales de citocinas" que se bloquean con deucravacitinib, dijo, y añadió que esto significa que se dirige más directamente a los mecanismos patogénicos del lupus eritematoso sistémico que quizás otros compuestos inhibidores de las cinasas Janus.
"También significa que no debería tener algunos de los inconvenientes de los otros inhibidores de las cinasas Janus, como los efectos secundarios hematopoyéticos, incluidas las citopenias", agregó el Dr. Morand.
El estudio de fase 2 PAISLEY
En este estudio participaron 363 pacientes con lupus eritematoso sistémico activo moderado o grave, que fueron aleatorizados para recibir placebo (n = 90) o una de las tres dosis de deucravacitinib: 3 mg dos veces al día (n = 91), 6 mg dos veces al día (n = 93) o 12 mg una vez al día (n = 89). La mayoría de los pacientes también tomaban varios tratamientos de base, pero esto fue similar en los cuatro grupos de tratamiento.
El criterio de valoración principal del índice de respuesta al lupus eritematoso sistémico después de 38 semanas de tratamiento lo alcanzaron 34,4% de los pacientes que recibieron placebo, pero 58,2% de los tratados con deucravacitinib 3 mg dos veces al día (p = 0,0006 frente a placebo), 49,5% (p = 0,021) de los tratados con 6 mg dos veces al día y 44,9% (p = 0,078) de los tratados con 12 mg una vez al día.
"Todos los criterios secundarios de valoración se alcanzaron o mejoraron significativamente en la semana 48, incluidos el índice de respuesta al lupus eritematoso sistémico [SRI-4], la BICLA [Evaluación del Lupus basada en el Grupo de Evaluación del Lupus de las Islas Británicas], el estado de actividad de la enfermedad de bajo nivel [LLDAS], la reducción de la enfermedad cutánea y reducción de la artritis", enumeró el Dr. Morand.
Además, los primeros resultados de los biomarcadores mostraron reducciones en los títulos de ácido desoxirribonucleico (ADN) de doble cadena y aumentos del complemento C4 en suero con deucravacitinib en el tiempo que duró el estudio.
En la discusión, se le preguntó al Dr. Morand sobre la respuesta aparentemente negativa o inversa a la dosis que se observó en el ensayo, es decir, mejores resultados observados con la dosis de 3 mg dos veces al día y luego efectos menores observados con dos dosis más altas.
"Nuestro análisis muestra que no se trata de una respuesta inversa a la dosis, sino más bien de una respuesta plana a la dosis por encima de la dosis de 3 mg [dos veces al día]", dijo, señalando que hubo una mayor tasa de deserción debido a los efectos adversos en el grupo que recibió 12 mg una vez al día y esos participantes se registraron como no respondedores.
"Creemos que lo que hemos visto aquí es que 3 mg dos veces al día es una dosis suficiente y no hubo una ganancia terapéutica adicional por encima de eso".
Las tasas de efectos adversos, efectos adversos graves y efectos adversos de interés fueron en general bastante similares entre los grupos asignados a deucravacitinib y placebo. Los efectos secundarios más comunes observados con deucravacitinib fueron infección de las vías respiratorias altas, nasofaringitis, dolor de cabeza e infección de las vías urinarias. Las reacciones cutáneas, como acné, erupción cutánea y prurito, entre otras, fueron más frecuentes en los pacientes tratados con deucravacitinib que con placebo.
Es importante hacer notar que el Dr. Morand señaló que en el estudio no se produjeron eventos cardiacos o trombóticos importantes, ni tampoco muertes. No se observó un aumento de las infecciones graves u oportunistas, incluido el herpes zóster. No hubo efectos en los parámetros de laboratorio comunes.
"Estos resultados son muy alentadores para los pacientes con lupus eritematoso sistémico", aseguró Albert Roy, director ejecutivo de Lupus Therapeutics, en un comunicado de prensa emitido por la Lupus Research Alliance.[3]
"Nos sentimos honrados de haber desempeñado un papel en este emocionante trabajo al haber ayudado a realizar este ensayo clínico a través de nuestra Red de Investigadores Clínicos de Lupus de renombrados centros académicos norteamericanos".
En una entrevista, añadió: "Somos cautelosamente optimistas. Con suerte, si sigue avanzando en la fase 3, será el primer agente oral que se apruebe para el lupus, con excepción de prednisona e hidroxicloroquina, en los años 50".
Estudio de fase 2 de orelabrutinib en lupus eritematoso sistémico
Otro enfoque de la vía de administración oral que se está investigando en pacientes con lupus eritematoso sistémico es el uso de orelabrutinib, un inhibidor irreversible de la tirosina cinasa de Bruton (BTK) que fue aprobado en China en diciembre de 2020 para el tratamiento de algunos linfomas y leucemias.
La justificación para probarlo en lupus eritematoso sistémico proviene de dos estudios preclínicos que habían señalado un posible beneficio en la reducción de la actividad de la enfermedad, explicó el Dr. Zhanguo Li, profesor del Hospital Popular de la Universidad de Pekín, China, quien presentó los resultados de un estudio aleatorizado, con enmascaramiento doble y con placebo, que se está llevando a cabo en la actualidad. Presentó los resultados de un estudio de fase Ib/IIa, aleatorizado, con enmascaramiento doble y controlado con placebo, en el que se comparan tres dosis diferentes de orelabrutinib (50, 80 y 100 mg, una vez al día) con un placebo.
Al igual que en el ensayo con deucravacitinib, se utilizó índice de respuesta al lupus eritematoso sistémico (SRI-4) para evaluar la eficacia potencial de orelabrutinib, aunque en una población de pacientes mucho más pequeña (n = 92) y en un punto temporal más corto (12 semanas). Los resultados mostraron una diferencia de 11% a 20% entre el porcentaje de pacientes que cumplieron los criterios de respuesta de acuerdo al índice con orelabrutinib y los que recibieron placebo: 46,5%, 53,3%, 56,3% y 35,7% respectivamente.
Las puntuaciones del índice de actividad de la enfermedad en lupus eritematoso sistémico (SLEDAI) mostraron un beneficio similar de orelabrutinib sobre placebo: 54% a 63% y 30% de los pacientes, respectivamente, alcanzaron una puntuación de 8 o más.
Las tasas de efectos adversos fueron similares a las del placebo y la mayoría de ellos fueron leves o moderados. Tres pacientes tratados con orelabrutinib experimentaron efectos adversos graves, de los cuales uno fue de grado 3, pero no se notificaron muertes.
Los datos farmacocinéticos y farmacodinámicos mostraron un efecto de la dosis, y se logró una ocupación casi completa de la tirosina cinasa de Bruton con todos los niveles de dosis durante 24 horas, lo que es coherente con la dosificación de una vez al día.
"La tirosina cinasa de Bruton desempeña un papel importante en la regulación de las células B, por lo que el bloqueo de las células B y mieloides mediante la inhibición de la tirosina cinasa de Bruton es una nueva e interesante diana potencial para el lupus eritematoso sistémico", señaló el Dr. Md Yusof.
"Los datos de este primer ensayo para determinar el intervalo de dosis son alentadores. No hay ninguna señal de efectos adversos importantes, aparte de una leve reducción de los recuentos de linfocitos y leucocitos", añadió.
"Todavía quedan muchos retos por delante para el desarrollo de este fármaco, sobre todo porque ninguno de los inhibidores de la tirosina cinasa de Bruton ha tenido éxito todavía en los estudios de fase 3 en enfermedades reumáticas y musculoesqueléticas", apuntó el Dr. Md Yusof.
Primeros días para los dos fármacos
Aunque ambos parecen prometedores, es muy pronto para que deucravacitinib y orelabrutinib se conviertan en nuevos agentes terapéuticos para el lupus eritematoso sistémico.
Además de en el lupus eritematoso sistémico, deucravacitinib se está probando en múltiples enfermedades inmunomediadas, entre ellas, la psoriasis, en la que ya se han completado dos ensayos de fase 3 (POETYK PSO-1 y POETYK PSO-2), y la artritis psoriásica, sobre la que se ha publicado un ensayo de fase 2, todos ellos con resultados positivos.[4,5,6]
Las pruebas de fase 3 de deucravacitinib seguirán adelante y el reclutamiento podría comenzar a finales de este año, pero tardará años completar los estudios, dijo el Dr. Morand.[7] Incluso si los ensayos resultan positivos, ninguno de los dos compuestos estará disponible para uso clínico durante varios años.
"Los datos del estudio y muchos análisis post hoc, muestran claramente que es un gran paso adelante en el tratamiento del lupus", dijo en una entrevista, pero "el acceso es limitado en la mayoría de los lugares, por lo que la experiencia práctica con ese nuevo tratamiento es todavía limitada para la mayoría de los médicos".
En cuanto al resto de nuevos enfoques dirigidos que se están investigando, "aunque hay mucha actividad de ensayos, todavía faltan unos dos años para que alguno de los ensayos actuales ofrezca un nuevo tratamiento. Eso si es que dan resultados positivos. De hecho, ha habido numerosos fármacos que se han mostrado prometedores en la fase 2 pero que luego han caído en el último obstáculo de la fase 3, incluido baricitinib, del que el Dr. Morand informó en otra presentación de póster.[9]
Los datos de la fase 3 resultaron decepcionantes: "Los resultados no son lo suficientemente positivos como para seguir adelante", comentó, y añadió que "la transición de una fase 2 exitosa a una fase 3 exitosa es un reto, y muchos productos han fracasado".
"Es un momento muy emocionante para estar en la investigación del lupus, y hay mucho optimismo sobre el futuro. Pero cuando vuelva mañana a mi clínica, trataré a mis pacientes exactamente igual que la semana pasada y el año pasado", reflexionó el Dr. Morand.
Todavía está por verse si deucravacitinib cumplirá sus promesas iniciales, pero ha tenido un comienzo impresionante. Un aspecto positivo para los pacientes es que se trata de un fármaco oral, lo que podría mejorar el acceso al tratamiento en todo el mundo, donde obtener las infusiones pueden ser un problema.
"Estos son algunos de los datos más interesantes que he visto en la fase 2 en lo que respecta a magnitud del efecto en todos los análisis que se utilizan. No hay conjeturas aquí, funcionó en todas las medidas. Eso es muy tranquilizador", concluyó el Dr. Morand.
El estudio PAISLEY fue patrocinado por Bristol-Myers Squibb. El Dr. Morand ha actuado como consultor de la empresa y ha recibido apoyo de investigación para la realización del estudio. Declaró haber actuado como consultor o haber recibido financiación para la investigación de parte de AbbVie, Amgen, AstraZeneca, Biogen, Eli Lilly, EMD Serono, Janssen, Genentech, Servier, Novartis y UCB. Roy es el director ejecutivo de Lupus Therapeutics, que gestiona la Red de Investigadores Clínicos de Lupus con sede en Norteamérica. Lupus Therapeutics es la rama de ensayos clínicos de la Lupus Research Alliance, una organización no gubernamental sin ánimo de lucro que financia la investigación del lupus en todo el mundo. El estudio de orelabrutinib fue patrocinado por InnoCare Pharma. El Dr. Li es el investigador principal del ensayo, pero no tiene ningún conflicto de interés económico pertinente que declarar. El Dr. Md Yusof declaró haber recibido honorarios de consultoría de Aurinia Pharmaceuticals.
Este artículo fue publicado originalmente en MDedge.com, parte de la Red Profesional de Medscape.
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CRÉDITO
Imagen principal: Dreamstime
Figura 1: Monash University
Figura 2: Dr. Md Yuzaiful Md Yusof
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Citar este artículo: Deucravacitinib y orelabrutinib obtienen buenos resultados en estudios sobre lupus - Medscape - 16 de jun de 2022.
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