Paracetamol vinculado a una respuesta disminuida a la inmunoterapia oncológica

M. Alexander Otto

Conflictos de interés

9 de junio de 2022

Investigadores franceses advierten sobre el uso de paracetamol (acetaminofén) en pacientes con cáncer que toman bloqueadores de puntos de control inmunitario.

El equipo encontró una fuerte asociación entre el uso de paracetamol y una menor respuesta a los inhibidores de puntos de control inmunitario en un estudio de tres cohortes clínicas en las que participaron más de 600 pacientes con cáncer avanzado.[1,2]

Se encontró que los pacientes que tomaron paracetamol al comienzo de la inmunoterapia, con exposición confirmada a paracetamol por análisis de plasma, tuvieron una sobrevida global y una sobrevida libre de progresión peores que los pacientes que no tomaron el analgésico. El análisis multivariado confirmó la asociación independientemente de otros factores pronósticos. "Es poco probable que nuestros datos sean el resultado de un sesgo o una confusión no medida", comentan los autores.

Los hallazgos "presentan un caso convincente de precaución" en el uso de paracetamol en pacientes con cáncer que reciben bloqueadores de puntos de control inmunitario, concluyeron el investigador principal Dr. Antoine Italiano, Ph. D., oncólogo médico de la Université de Bordeaux, en Burdeos, Francia, y sus colaboradores.

El estudio fue presentado en el Congreso Anual de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) de 2022 y publicado simultáneamente en Annals of Oncology.

"Los pacientes con cáncer avanzado que toman paracetamol durante la inmunoterapia experimentan peores resultados clínicos, lo que sugiere que paracetamol disminuye la inmunidad antitumoral mediada por células T", informaron los autores.

También comunicaron análisis de laboratorio y estudios de sangre en cuatro voluntarios sanos, que mostraron una regulación positiva de las células T reguladoras inmunosupresoras (Tregs) con paracetamol, y otros hallazgos que, en conjunto, sugieren que paracetamol socava los procesos inmunitarios antitumorales mediante los cuales funcionan los inhibidores de puntos de control.

Reconsidere el pretratamiento con paracetamol

Después de escuchar al Dr. Italiano presentar los resultados en el congrso, un oncólogo polaco en la audiencia dijo que le preocupaba que su clínica premedicara con paracetamol antes del bloqueo de puntos de control inmunitario y quería saber si debían dejar de hacerlo.

"No creo que inducir células T reguladoras... en pacientes con cáncer sea un buen enfoque. Realizo muchos ensayos clínicos y no entiendo por qué en varios casos los patrocinadores requirieron una premedicación obligatoria con paracetamol. Creo que deberíamos reconsiderar este enfoque", respondió el Dr. Italiano.

Hay precedencia para los hallazgos. Se ha demostrado en algunos estudios que paracetamol, también conocido como acetaminofén, limita la proliferación de células inmunitarias, la respuesta de anticuerpos dependientes de células T y la eliminación viral, entre otras cosas. Después de un ensayo aleatorizado que mostró respuestas atenuadas a las vacunas en personas que tomaban paracetamol, la Organización Mundial de la Salud recomendó en 2015 que no se usara simultáneamente paracetamol con vacunas.

También se ha demostrado recientemente que los esteroides, los antibióticos y los inhibidores de la bomba de protones empeoran los resultados con pembrolizumab, señaló la comentarista invitada, Dra. Margaret Gatti-Mays, oncóloga médica de la Ohio State University, en Columbus, Estados Unidos.[3]

"Estamos empezando a comprender que los fármacos de uso común pueden tener un mayor impacto en la eficacia y la toxicidad del bloqueo de puntos de control inmunitario que lo visto históricamente con la quimioterapia", agregó.

Sin embargo, expresó cierta incertidumbre sobre los hallazgos del equipo francés, ya que le preocupaba que incluso el análisis multivariado no descartara por completo que los usuarios de paracetamol tuvieran una enfermedad peor para empezar y, por lo tanto, se esperaría que tuvieran peores resultados.

Tampoco estaba segura de cuánto paracetamol es demasiado.

La vida media de paracetamol es de alrededor de 3 horas o menos, mientras que los inhibidores de puntos de control inmunitario tienen una vida media de alrededor de 20 días o más.

Dado eso, la Dra. Gatti-Mays se preguntó: "¿Es una sola dosis de paracetamol suficiente para descarrilar el beneficio de la inhibición del punto de control? ¿Es necesario que la exposición sea continua?".

Admitió que el uso de paracetamol puede convertirse en uno más de los muchos factores a nivel del paciente que están surgiendo últimamente, como el estrés crónico, la dieta, la flora corporal y la edad fisiológica, entre otros, que podrían ayudar a explicar por qué la inhibición de los puntos de control funciona solo en aproximadamente 20% de los pacientes elegibles con cáncer.

Detalles del estudio

El Dr. Italiano y su equipo analizaron muestras de plasma de 297 participantes en el ensayo CheckMate 025 de nivolumab para el cáncer renal; 34 participantes en el estudio BIP sobre alteraciones moleculares procesables en cáncer, y 297 participantes en el estudio de eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico PREMIS. Los pacientes en estos dos últimos estudios tenían una variedad de cánceres y estaban tomando varios agentes.

Los 628 pacientes estaban bajo tratamiento con inhibidores de puntos de control. Los investigadores los dividieron según quiénes tenían paracetamol o su metabolito glucurónido de paracetamol en el plasma cuando comenzaron la inhibición de puntos de control y quiénes no.

En CheckMate 025, la sobrevida global fue significativamente peor entre los participantes que tenían paracetamol detectable o su metabolito en plasma (hazard ratio [HR]: 0,67; p = 0,004).

Ninguno de los participantes con antecedente de uso de paracetamol en el estudio BIP respondió al bloqueo de los puntos de control, en comparación con casi 30% de los que dieron negativo a este antecedente. Los participantes con paracetamol también tendieron a una peor sobrevida sin progresión (mediana: 1,87, frente a 4,72 meses) y sobrevida global (mediana: 7,87. frente a 16,56 meses).

En PREMIS, la sobrevida libre de progresión fue una mediana de 2,63 meses en el grupo de paracetamol frente a 5,03 meses en los participantes negativos (p = 0,009); la mediana de sobrevida global fue de 8,43 meses frente a 14,93 meses, respectivamente (p < 0,0001).

Se realizó un análisis multivariante en PREMIS. La exposición a paracetamol se asoció con sobrevida libre de progresión (HR: 1,43; p = 0,015) y sobrevida global (HR: 1,78; p = 0,006) independientemente del estado funcional, metástasis hepáticas, metástasis óseas, número de sitios de metástasis, tipo de tumor, número de líneas previas de tratamiento, uso de esteroides/antibióticos, niveles de lactato deshidrogenasa y otros factores.

No hubo financiación para el estudio. El Dr. Italiano es consultor de AstraZeneca, Bayer, Chugai, Deciphera, Merck, Parthenon, Roche y Springworks. También cuenta con subvenciones de AstraZeneca, Bayer, BMS, Merck, MSD, Novartis, Pharmamar y Roche. Dos autores trabajan para Explicyte y uno para Amgen. La Dra. Gatti-Mays es consultora de Seattle Genetics.

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Comentario

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