MADRID, ESP. "Las terapias avanzadas suponen un gran paso en la evolución que ha experimentado el tratamiento con fármacos y un gran adelanto en el camino recorrido para disponer de tratamientos más dirigidos e individualizados", comentó la Dra. Antonia Agustí, presidenta de la Sociedad Española de Farmacología Clínica (SEFC) durante una sesión del XXXI Congreso de la Sociedad Española de Farmacología Clínica, donde se destacó la actualización de los últimos avances en la investigación y el desarrollo de nuevas opciones terapéuticas para las enfermedades minoritarias, a la vez que se analizaron y expusieron los logros más destacables conseguidos en este sentido desde la perspectiva de distintas especialidades médicas.[1]
Dr. Javier Briones/Fuente: Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
Una cuestión debatida en este foro fue la concerniente a los avances en el ámbito de las terapias con células T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T) con el objetivo de generar terapias personalizadas. En este marco, el Dr. Javier Briones, director de la Unidad de Hematología Clínica del Servicio de Hematología del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, de Barcelona, explicó la génesis, el desarrollo y el momento actual en el que se encuentra el que hasta ahora es el único ensayo de terapias con células T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T) dirigido a CD30 realizado en Europa para linfoma de Hodgkin, llevado a cabo por su equipo.
En su ponencia Terapia CAR-T: Del laboratorio al paciente. Desarrollo de un CAR-T académico, el Dr. Briones destacó que aun cuando esta terapia existe desde hace más de 20 años, apenas hace una década se incorporó a la clínica, evolucionando enormemente en los últimos cinco a seis años, como consecuencia de lo cual los diseños terapéuticos han mejorado de tal forma, que en este momento se dispone de hasta cuatro modelos distintos de terapias con células T con receptor de antígeno quimérico.[1]
Células T con receptor de antígeno quimérico: "microfarmacias" a medida
"Actualmente es posible construir células T con receptor de antígeno quimérico casi a medida, favoreciendo que actúen como ʹmicrofarmaciasʹ con capacidad tanto para hacer frente a la célula tumoral como para liberar otras moléculas con efecto antitumoral o que potencien el efecto de las propias células", comentó el Dr. Briones.
Centrándose en la actividad que lleva a cabo su equipo, el especialista destacó: "Actualmente en nuestros pacientes utilizamos las células T con receptor de antígeno quimérico de segunda generación, que introducen en el diseño una molécula estimuladora que potencia la acción de la célula T. Desde el punto de vista inmunológico se ha visto que este es un requisito fundamental para la efectividad frente a las células tumorales".
En este contexto, el Dr. Briones explicó cómo en el Servicio de Hematología del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau (uno de los ocho centros acreditados de células T con receptor de antígeno quimérico T en España) se ha desarrollado en los últimos años un Programa Académico CAR-T en Neoplasias Hematológicas, dentro del cual en este momento se cuenta con dos terapias con células T con receptor de antígeno quimérico en cartera: "Un CAR-T 19 que desarrollamos de manera completamente distinta a como lo hacen las empresas farmacéuticas y un CAR-T dirigido CD30, que es nuestro proyecto más innovador".[2]
Este proyecto está destinado al abordaje del linfoma de Hodgkin, un tumor hematológico poco frecuente, con una incidencia de aproximadamente tres casos por cada 100.000 habitantes y del que según datos de la Sociedad Española de Oncología Médica, se diagnostican cada año aproximadamente 1.400 casos nuevos entre la población española.
"El CD30 es un objetivo terapéutico excelente para la inmunoterapia por varias razones: en primer lugar, porque se expresa a 100% en todas las células tumorales del linfoma de Hodgkin. Además su expresión en tejidos normales está muy restringida, limitándose prácticamente a algunas células del sistema inmune, como las T y las B, pero solo cuando están activadas. Por tanto, esta combinación de expresión alta en la zona tumoral y muy restringida en los tejidos normales la convierten en un candidato ideal para la inmunoterapia celular y, específicamente, para la de células T con receptor de antígeno quimérico".
Asimismo, el Dr. Briones comentó que concretamente este proyecto consiste en una nueva terapia con células T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T) dirigido a CD30 en la que se ha utilizado un epítopo de focalización dentro de la parte no eliminable del receptor CD30 y células madre de memoria con el objetivo de mejorar el injerto, la persistencia y la actividad antitumoral.
"Nuestro trabajo demuestra que las células madre de memoria-like modificadas con receptor de antígeno quimérico dirigido a CD30 muestran una mayor actividad antitumoral contra el linfoma de Hodgkin, la localización del tumor y la persistencia in vivo, en comparación con los productos celulares con células T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T) dirigido a CD30 más diferenciadas", apuntó el Dr. Briones, para quien estos datos pueden contribuir significativamente al diseño de terapias celulares receptor de antígeno quimérico dirigido a CD30 mejoradas para pacientes con linfoma de Hodgkin y otras neoplasias linfoides CD30, lo que puede traducirse en mejores resultados clínicos.
Los destinatarios de este ensayo son dos grupos de pacientes: "Fundamentalmente aquellos con linfoma de Hodgkin refractarios a todos los tratamientos habitualmente autorizados (quimioterapia, trasplante, inmunoterapia [brentuximab, vedotin] y anticuerpos anti-proteína 1 de muerte celular programada) y hemos incluido también un pequeño grupo de pacientes con un tipo de linfoma no Hodgkin más agresivo que expresa CD30".
La fase 1 del ensayo se realizó entre enero y diciembre de 2021 y actualmente se acaba de iniciar la fase 2. "Aunque hay algún grupo europeo trabajando en este tema, hasta la fecha se trata del primer ensayo de estas características activo y autorizado por una agencia reguladora en Europa, en el que han participado pacientes de prácticamente todas las Comunidades Autónomas españolas y también procedentes de distintos países europeos", destacó el Dr. Briones.
"Piel de mariposa": en busca del colágeno 7
Dr. Fernando Larcher
En la misma sesión, el Dr. Fernando Larcher, de la División de Biomedicina Epitelial, Unidad de Innovación Biomédica, CIEMAT-CIBERER, describió el camino recorrido desde la investigación básica y la preclínica hasta el desarrollo de una terapia avanzada para la epidermólisis ampollosa, que ha desembocado en la asignación como fármaco huérfano por parte de la Agencia europea de Medicamentos (EMA).
El Dr. Larcher comentó que existen alrededor de 300 tipos distintos y subtipos de genodermatosis, que constituyen una parte importante de las enfermedades raras. "Nuestro equipo está centrado en el estudio de las que implican fragilidad, entre las que se encuentra la epidermólisis ampollosa, también conocida como ʹpiel de mariposaʹ".
El especialista añadió que la epidermólisis ampollosa no es una única patología, sino que se trata de un grupo muy heterogéneo de enfermedades con muy distintas manifestaciones de menor o mayor gravedad. "La heterogeneidad que la caracteriza depende de la complejidad de la membrana basal".
Además de la fragilidad, entre las manifestaciones de esta enfermedad están la formación continua de ampollas en la piel y mucosas internas; fibrosis y distintas complicaciones como la seudosindactilia (fusión de la piel entre los dedos), así como una alta predisposición al desarrollo de carcinoma epidermoide.
"En la actualidad se está desarrollando un buen número de abordajes terapéuticos para esta enfermedad: terapias génicas, celulares y farmacológicas de todo tipo. Nosotros investigamos en todas ellas, pero me voy a centrar en la terapia génica. En este ámbito, queremos modificar de alguna manera los queratinocitos y los fibroblastos con el objetivo de que vuelvan a producir el colágeno 7, una proteína ausente en estos pacientes, que es la que permite la adhesión entre las estructuras epidérmicas y dérmicas", destacó el Dr. Larcher.
El especialista explicó que en los últimos años se ha intentado desarrollar terapia de precisión dirigida a modificar in situ el gen defectuoso en esta enfermedad, COL7A1, que codifica para el colágeno 7, añadiendo que actualmente hay en marcha varios ensayos clínicos en Estados Unidos y en Europa en los que se está estudiando, tanto ex vivo como in vivo, una terapia de adición, insertando o añadiendo un gen funcional en el gen mutado (COL7A1). En esta línea, su equipo trabaja en otro enfoque, basado no en la adición, sino en la edición genómica con las herramientas moleculares CRISPR/Cas9.
"Llevamos años estudiando en esta dirección y hemos visto que a diferencia de lo que ocurre en otros países, donde las mutaciones se dan en distintos lugares del genoma, pero no suele haber mutaciones prevalentes o recurrentes, el caso español es muy llamativo, ya que el estudio mutacional demostró que cerca de 50% de los pacientes con la forma distrófica recesiva de la epidermólisis ampollosa tienen una mutación en el exón 80 del gen COL7A1.[3] En el momento en que descubrimos esa mutación tan frecuente en los pacientes españoles nos dispusimos a corregirla".
El exón 80 del gen COL7A1 como "pista"
El Dr. Larcher explicó que los análisis sobre las características particulares del gen COl7A1 demostraron que este tiene una zona, el dominio colagenoso, en la que la funcionalidad de los exones que forman parte de ella es prescindible. "En base a esto decidimos eliminar el exón mutante 80 y vimos que esta estrategia resultaba sumamente efectiva".
El siguiente paso fue obtener una designación de fármaco huérfano para el tratamiento de la epidermólisis ampollosa distrófica recesiva basado en la combinación de una terapia celular y una terapia génica, "en este caso, un equivalente portador de células (queratinocitos y fibroblastos) en el que se había escindido, mediante la herramienta de edición genómica CRISPR/Cas9, el exón 80 mutante y se había recuperado la expresión de la proteína colágeno 7", resumió el especialista.
El Dr. Larcher señaló que la eficacia de esta opción es mayor a la de terapia genética de adición, que ha demostrado su seguridad, "pues no tiene efectos indeseables sobre el resto del genoma".
Esta designación como fármaco huérfano ha sido patrocinada por el CIBERER y en los trabajos llevados a cabo para conseguirla, coordinados por el Dr. Larcher, han participado el Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas (CIEMAT) y la Universidad Carlos III de Madrid, en colaboración con el Instituto de Investigación Sanitaria-Fundación Jiménez Díaz (IIS-FJD) y el Centro Comunitario de Sangre y Tejidos de Asturias (CCST).
"El camino ha sido bastante largo, ya que se inició en 2016. Obtuvimos la designación de fármaco huérfano en 2020 y ahora estamos en fase preclínica con la idea de iniciar un ensayo clínico a principios de 2024", concluyó el Dr. Larcher.
Los doctores Briones y Larcher han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.
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CRÉDITO
Imagen principal: Dreamstime
Figura 1: Servicio de Hematología del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
Figura 2: Dr. Fernando Larcher
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Citar este artículo: Nuevas opciones de abordaje personalizado para el linfoma de Hodgkin y la epidermólisis ampollosa de la mano de las terapias avanzadas - Medscape - 13 de abr de 2022.
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