COMENTARIO

¿Por qué la moda de la vitamina D es tan impermeable a la evidencia?

Dr. John M. Mandrola

Conflictos de interés

8 de abril de 2022

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La historia de la vitamina D abunda en puntos de enseñanza: ofrece una clase magistral de pensamiento crítico al conectar los conceptos de plausibilidad biológica, marcadores indirectos defectuosos, estudios observacionales confusos y una gran cantidad de ensayos controlados aleatorizados (ECA) que no muestran beneficios en los resultados de salud.

Sin embargo, a pesar de la absoluta falta de beneficios que se observa en los ensayos, la emoción continúa. Y la pandemia solo ha aumentado esta exageración, ya que una avalancha de artículos ha informado la asociación de niveles bajos de vitamina D y la enfermedad COVID-19.

Mis preguntas son simples: ¿Por qué la evidencia no convence a la gente? ¿Cuántos ensayos no significativos necesitamos antes de que los investigadores dejen de estudiar la vitamina D, los médicos dejen de evaluar (rutinariamente) los niveles y los pacientes dejen de gastar dinero en un suplemento inútil? ¿Cuáles son las implicaciones de esta falta de persuasión?

Antes de explorar estas preguntas, quiero señalar que las deficiencias vitamínicas sintomáticas de cualquier tipo deben corregirse.

Plausibilidad biológica y el peso de los estudios observacionales

Desde hace tiempo se sabe que la vitamina D es crucial para la salud de los huesos y que se puede producir en la piel con la exposición al sol; sin embargo, en la última década, los expertos notaron que casi todos los tejidos y células de nuestro cuerpo tienen un receptor de vitamina D. Entonces se deduce que, si tantas células en el cuerpo pueden activar la vitamina D, debe ser vital para la salud cardiovascular, la función inmunológica, la prevención del cáncer: básicamente, todo lo relacionado con la salud.

Montones de estudios observacionales han encontrado que los niveles séricos bajos de vitamina D se correlacionan con una mayor mortalidad por todas las causascáncerenfermedades cardiovasculares y ahora hasta COVID-19.[1,2,3,4] Sin embargo, no importa la cantidad de ajuste estadístico en estos estudios, no podemos saber si estas asociaciones se deben a una verdadera causalidad.

El problema principal es la confusión: es decir, las personas con niveles bajos de vitamina D tienen otras afecciones o enfermedades que conducen a índices más altos de problemas de salud. Considere un paciente con obesidad, artritis y deterioro cognitivo; es poco probable que esta persona haga mucho ejercicio bajo el sol y puede tener niveles bajos de vitamina D. El bajo nivel de vitamina D puede ser simplemente un indicador de su mala salud en general.

Los ensayos controlados aleatorizados cuentan una historia clara

Hay cientos de ensayos controlados aleatorizadoss de vitamina D. Los resultados se resumen en una oración: los suplementos de vitamina D no mejoran los resultados de salud.

He aquí un breve resumen de algunos estudios recientes.

VITAL, un ensayo controlado aleatorizado grande (N > 25.000) con cinco años de seguimiento, comparó suplementos de vitamina D con placebo y no encontró diferencias en los criterios de valoración primarios de cáncer o eventos cardiacos.[5] Las tasas de muerte por cualquier causa fueron casi idénticas. Fundamentalmente, en los análisis de subgrupos, los efectos no variaron según los niveles de vitamina D al inicio del estudio.

Los investigadores de D-Health asignaron al azar a más de 21.000 adultos a recibir vitamina D o placebo y, después de 5,7 años de seguimiento, no informaron diferencias en el criterio de valoración principal de la mortalidad general.[6] Tampoco hubo diferencias en la mortalidad por enfermedad cardiovascular.

Luego están los estudios aleatorizados mendelianos, que algunos han sido llamados los ensayos controlados aleatorizados de la naturaleza.[7] Estos estudios aprovechan el hecho de que algunas personas nacen con variaciones genéticas que predisponen a niveles bajos de vitamina D. Más de 60 estudios de aleatorización mendeliana han evaluado las consecuencias de la disminución genética de los niveles de vitamina D de por vida en varios criterios de valoración; la mayoría de estos han encontrado efectos nulos.[8]

Luego están los metanálisis y las revisiones sistemáticas. Me encantó la conclusión de esta revisión de revisiones sistemáticas del BMJ (énfasis mío):[9]

"A pesar de unos pocos cientos de revisiones sistemáticas y metanálisis, no existe evidencia muy convincente de que exista un papel claro de la vitamina D para ningún resultado, pero es probable que se asocie con una selección de resultados".

Fracaso al persuadir

Mi plan original era enfatizar el poder de un ensayo controlado aleatorizado. A pesar de las fuertes asociaciones de niveles bajos de vitamina D con malos criterios de valoración, los ensayos no muestran ningún beneficio para el tratamiento. Esto sugiere fuertemente (o casi prueba) que los niveles bajos de vitamina D son similares a los complejos ventriculares prematuros después de un infarto de miocardio: es un marcador de riesgo, pero no un objetivo para la terapia.[10]

Pero ahora veo que el problema más importante es por qué los científicos, los financiadores, los médicos y los pacientes no se dejan convencer por esta clara evidencia. Todos los días en la clínica veo pacientes con suplementos de vitamina D; las revistas siguen publicando estudios sobre la vitamina D. Los defensores de la vitamina D siguen siendo positivos. Y últimamente hay una gran atención y esperanza de que la vitamina D mitigue la infección por SARS-CoV2, basándose solo en datos de observación.

Podrían argumentar en contra de este punto diciendo que la vitamina D es natural y relativamente inocua, entonces, ¿a quién le importa?

Ofrezco tres refutaciones a ese punto: los costos de oportunidad, la distracción y el peligro insidioso de un pobre pensamiento crítico. Si están gastando dinero en la investigación de la vitamina D, hay menos recursos disponibles para estudiar otros temas importantes. Si un paciente se distrae con los niveles bajos de vitamina D, es posible que preste menos atención a su alto índice de masa corporal o a su hipertensión. Y en el tema del pensamiento crítico, la confianza en la medicina requiere que los médicos sean competentes en la evaluación crítica. Y en estos días, ¿qué podría ser más importante que la confianza en los médicos?

Una de las principales razones del fracaso de la persuasión de la evidencia es el giro, o el lenguaje que distrae la atención del criterio de valoración principal. Aquí hay dos (de muchos) ejemplos:

Un metanálisis de 50 ensayos de vitamina D se propuso estudiar la mortalidad.[11] Los autores no encontraron diferencias significativas en ese criterio de valoración principal, pero la segunda oración en su conclusión fue que los suplementos de vitamina D redujeron el riesgo de muerte por cáncer en 15%. Ese es un criterio de valoración secundario en un estudio sin resultados significativos en el criterio de valoración principal. Eso es girar. Este metanálisis se completó antes de que el ensayo australiano D-Health descubriera que las muertes por cáncer eran 15% más altas en el grupo de vitamina D, una diferencia que no alcanzó significación estadística.[6]

El siguiente ejemplo es peor: los autores del ensayo VITAL, que encontraron que los suplementos de vitamina D no tenían efecto sobre el criterio principal de valoración de cáncer invasivo o enfermedad cardiovascular, publicaron un análisis secundario del ensayo que analizaba un criterio de valoración diferente: una incidencia compuesta de cáncer total incluyendo neoplasias invasivas metastásicas y fatales.[12] Informaron una tasa 0,4% más baja para el grupo de vitamina D, una diferencia que apenas tuvo significación estadística con un valor de p de 0,04.

Pero todo el mundo conoce los peligros de volver a analizar los datos con un criterio de valoración nuevo después de haber visto los datos. Es más, incluso si se tratara de un análisis post hoc razonable, los resultados no son clínicamente significativos ni estadísticamente sólidos. Sin embargo, el artículo fatalmente defectuoso ha sido visto 60.000 veces y mencionado en 48 medios de comunicación.

Otra forma de distraer la atención de los criterios de valoración primarios no significativos es criticar los ensayos. La dosis de vitamina D no fue lo suficientemente alta, por ejemplo. Esto podría persuadirme si hubiera uno o dos ensayos de vitamina D, pero hay cientos de ensayos y metanálisis, y sus resultados son consistentemente nulos.

Conclusión: no, no es inútil

Un nihilista argumentaría que luchar contra el giro es inútil. Dirían que no se puede luchar contra los incentivos y los modelos de negocio. La estructura de incentivos para publicar es sólida, y las revistas y los medios saben que los estudios sobre la vitamina D atraen la atención, que es su moneda.

No soy nihilista y creo firmemente que debemos continuar enseñando pensamiento crítico y alfabetización numérica.

De hecho, especularía que décadas de mala evaluación crítica por parte de la profesión médica han fomentado una esperanza desmesurada y creado normas erróneas.

Imagine un mundo contrafactual en el que los médicos le hayan enseñado a la sociedad que el cuerpo humano es diferente a un motor que puede repararse arreglando una parte (es decir, el nivel de vitamina D), que las balas mágicas (insulina) son raras, que la mayoría de los tratamientos fallan, o que no puede confiar en los estudios de asociación para probar la eficacia.

En este mundo, la gente sería inmune a los giros y las modas exageradas.

La norma sería saber que las píldoras, los suplementos y los procedimientos no son lo que brinda una buena salud. Lo que brinda salud es una amalgama de buena suerte, hábitos saludables y mucho tiempo al aire libre jugando bajo el sol.

El Dr. John Mandrola practica electrofisiología cardiaca en Louisville, Kentucky, y es escritor y presentador de podcasts para Medscape. Propugna un enfoque conservador de la práctica médica. Participa en investigaciones clínicas y escribe a menudo sobre el estado de la evidencia médica.

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